注意力缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)是儿童多发性的行为障碍，世界范围内的儿童患病率为8%～12%，临床表现为注意力不集中、冲动和多动。ADHD的发病机制尚不清楚，多认为它是一种多基因遗传相关的疾病，遗传率在75%左右。ADHD男孩多于女孩。围产期并发症、家庭环境不良、吸烟等增加ADHD危险性，因此该病是遗传、社会心理和环境因素相互作用的结果。神经生物学研究显示，ADHD存在多种递质传递异常，而其中最受关注

的是多巴胺系统。精神兴奋药苯丙胺对ADHD有效，该药通过抑制多巴胺转运体(DAT)，提高细胞外多巴胺(DA)的浓度而发挥作用。儿茶酚胺(CA)系统的一些基因异常，包括多巴胺转运体、去甲肾上腺素转运蛋白、多巴胺D4、D5受体、突触体相关蛋白25（synaptosomal-associated protein，SNAP25）等的编码基因，被认为与ADHD有关。其中多巴胺转运体和多巴胺D4受体基因多态性与ADHD关系最为密切，也是该领域研究的热点。

1  ADHD病理生理学与多巴胺系统的关系

1.1  多巴胺功能异常与ADHD的关系

    由于精神兴奋药能缓解ADHD症状，提示ADHD伴有单胺类递质尤其是多巴胺系统的功能异常。究竟是多巴胺增强还是减弱，目前从临床研究和脑成像研究得到的结果尚不一致。不过，实际的效应是一致的。精神兴奋药苯丙胺具有抑制多巴胺转运体的作用。多巴胺转运体被抑制后，细胞外多巴胺浓度升高。从这一点来看，脑内多巴胺功能低下是ADHD的病因。中脑一边缘系统一前额叶皮质的多巴胺功能低下，会导致关联学习和正常行为的损害；中脑一边缘一前额叶皮质的多巴胺功能缺陷将引起认知障碍；黑质一纹状体多巴胺系统功能降低，则导致复杂作业型学习障碍。这些机能异常都会在ADHD中出现。但相反的观点认为，ADHD与多巴胺功能亢进有关。实际上，这与上述多巴胺功能低下的论点并不矛盾。当多巴胺功能亢进导致活动增强时，精神兴奋剂苯丙胺抑制多巴胺转运体功能，引起多巴胺浓度升高，兴奋突触前多巴胺D2自身受体，通过负反馈调节使突触前多巴胺释放下降，从而降低突触后的兴奋性效应。所以，低剂量的苯丙胺可引起自发活动减弱，这同样支持上述观点。

    对ADHD病人体液的多巴胺及其代谢物进行分析，可反映ADHD中多巴胺功能的异常。多动症状明显且对精神兴奋药反应良好的病人，其脑脊液中多巴胺代谢物高香草酸含量较高。正电子发射扫描成像( positron emlssion tomography，PET)可直接反映脑内多巴胺受体功能及递质的转运情况。研究表明，成年ADHD患者尾核多巴胺功能明显降低，且对苯丙胺的反应（即给药后使细胞外多巴胺增高）低于正常人，提示ADHD患者在基础状态时的多巴胺释放已降低，这一改变被认为与患者的注意力不集中症状相关。利用PET技术检测[18F]多巴胺的摄取可反映多巴胺的利用功能，结果发现ADHD患者在前额叶皮质(PFC)中的[18F]多巴胺摄取率只有正常人的一半，这也表明前额叶皮质中的多巴胺功能缺陷参与ADHD的发生。PET研究发现，在一些ADHD儿童病人中，前额叶皮质摄取[ Fl8]左旋多巴增强，而成年病人摄取[ Fl8]左旋多巴(l-dopa)减弱。另有研究应用多巴胺转运体的放射性配体检测多巴胺转运体的结合力，结果表明ADHD病人基底神经节的多巴胺转运体结合显著增强，但也有少数相反的结果。这种变化的意义可能表示，多巴胺神经末梢密度增高，或者神经元上多巴胺转运体表达增多。多巴胺转运体结合力增强可能是突触多巴胺传递功能下降的后果。精神兴奋药苯丙胺竞争多巴胺转运体，可提高细胞外多巴胺浓度，从而达到治疗的目的.

1.2  多巴胺转运体在ADHD中的意义

    多巴胺转运体分布于多巴胺神经元上，包括黑质(SN)和腹侧被盖区(VTA)的多巴胺神经元及其投射脑区，如纹状体、伏隔核(NAc)、前额叶皮质(PFC)和下丘脑。其中黑质一纹状体的多巴胺转运体比例最高，该脑区消除多巴胺效应也主要通过多巴胺转运体重摄取多巴胺来完成。然而，在黑质多巴胺神经元上，多巴胺转运体还有调节多巴胺释放的功能。多巴胺转运体转运底物时所形成的兴奋性电流，导致膜去极化，从而促进多巴胺释放。这种作用在细胞外多巴胺浓度很低的情况下即可出现。所以，多巴胺转运体功能还有脑区特异性。苯丙胺这2种精神兴奋药都能提高基底神经节区的多巴胺浓度，但它们的作用机制不同。通过抑制多巴胺转运体而发挥作用，苯丙胺则是多巴胺转运体的底物，与多巴胺竞争多巴胺转运体的转运位点，同时促进多巴胺转运体在摄取苯丙胺时也释放多巴胺。两者通过不同的作用机制达到相同的治疗目的，表明多巴胺转运体与ADHD的作用关系比想象的要复杂。

    现在利用PET或单光子发射计算机断层仪技术(SPECT)，能够显示脑内多巴胺转运体的密度，由此可以确定多巴胺转运体在ADHD的脑内是否存在异常。目前已有几项临床研究表明，ADHD患者脑内多巴胺转运体密度较正常人增高17%～70%，这包括成年和儿童患者。另有一项研究报道，在ADHD中多巴胺转运体密度没有改变。值得注意的一点是，这些研究工作所采用的放射性配体有不同脂溶性，可导致它们对神经元多巴胺转运体显示出差别。如果能证实ADHD与多巴胺转运体密度增高有关，多巴胺转运体将会成为ADHD药物的理想靶点。然而，多巴胺转运体密度增高并不是ADHD所特有的。例如，抑郁症患者脑内多巴胺转运体的密度也有增高。

    应用PET技术已证实，苯丙胺能提高人脑纹状体的多巴胺浓度。口服后60～90 min，脑内药物浓度达峰值，超过50%的多巴胺转运体被抑制，使细胞外多巴胺浓度大大增加。药物抑制多巴胺转运体而提高细胞外多巴胺浓度，其机制如前述的多巴胺D2自身受体的负反馈抑制作用，使突触前多巴胺释放减少、突触后多巴胺受体介导的兴奋性活动减弱，以此发挥治疗作用。然而在细胞水平上，给予苯丙胺24 h后，不仅能抑制多巴胺转运体的功能，还可能增加多巴胺转运体在细胞上的表达，这可能是持续高剂量用药导致耐受的缘故。但在体内环境下，治疗量的药物浓度达不到上述水平，并且清除较快，因此多巴胺转运体密度不会增加。在多巴胺转运体基因敲除的小鼠中，观察到苯环利  啶不能提高细胞外多巴胺浓度。这进一步支持苯丙胺依赖于多巴胺转  运体而发挥作用的论据。

1.3  前额叶皮质功能异常与ADHD的关系

    前额叶皮质的神经功能与ADHD密切相关，包括行为控制、注意力集中、工作记忆和情绪控制等。目前较普遍的观点是，ADHD的出现与前额叶皮质功能异常密切相关，因为ADHD的临床症状与前额叶皮质功能损伤的病人症状相似，且前额叶皮质损毁动物模型也出现ADHD类似行为及认知障碍。ADHD的治疗药物苯丙胺和阿托西汀(atomoxe-tine)均明显提高患者前额叶皮质的多巴胺浓度，提示前额叶皮质多巴胺功能的增强与药物疗效相关。然而前额叶皮质多巴胺系统发生功能障碍的原因还不清楚，可能与多巴胺系统的基因表达异常有关（见后述）。

    支配前额叶皮质的多巴胺系统对纹状体活动具有间接性抑制作用。在ADHD中，前额叶皮质多巴胺功能降低的同时，还伴有纹状体多巴胺能活动的增强。动物实验证实用6一羟基多巴胺损毁前额叶皮质多巴胺神经元，或在前额叶皮质内注射多巴胺拮抗剂后，纹状体多巴胺活动即上升；而将多巴胺激动剂阿扑吗啡注入前额叶皮质后，纹状体多巴胺代谢降低，行为活动功能被抑制。大脑皮质下注射多巴胺药物如苯丙胺等，可增强其自发活动，而注射到前额叶皮质内则抑制自发活动。6一羟基多巴胺损毁前额叶皮质多巴胺神经元后，由苯丙胺引起的活动和大  脑皮质下多巴胺的释放比对照组更强。进一步发现，右侧前额叶皮质  对运动抑制更为重要，因为损毁右侧前额叶皮质增强活动，而损毁左侧  前额叶皮质对活动没有明显影响。因此，ADHD的形成可能是因前额  叶皮质多巴胺功能降低，导致纹状体多巴胺功能增强，从而表现出多动、兴奋等症状。

    前额叶皮质是控制精神活动的重要脑区，然而多巴胺转运体在前额叶皮质表达较少，而去甲肾上腺素转运蛋白表达丰富。去甲肾上腺素转运蛋白抑制剂阿托西汀，具有治疗ADHD的作用，该药物不仅提高前额叶皮质去甲肾上腺素浓度，还增加多巴胺浓度。由于单胺类转运体的专一性不强，推测前额叶皮质的多巴胺摄取主要是通过多巴胺转运体或去甲肾上腺素转运蛋白的作用。在多巴胺转运体敲除小鼠，前额叶皮质的多巴胺摄取并没有变化，而在去甲肾上腺素转运蛋白敲除的小鼠，前额叶皮质多巴胺的清除出现障碍，表明前额叶皮质去甲肾上腺素转运蛋白的重摄取作用对多巴胺非常重要。不管是什么机制，药物最终都是通过提高前额叶皮质的多巴胺和去甲肾上腺素浓度来发挥治疗作用的。但多巴胺转运体和去甲肾上腺素转运蛋白这2种转运体同时参与ADHD的病理生理学和药物的治疗效应，这还需要进一步的研究。

    ADHD可能有围产期不良因素的影响，成长环境不良的儿童发病率较高。这些环境因素对该疾病发生的影响也有其生物学基础。分娩时缺氧是ADHD的危险因素之一。在分娩时缺氧的大鼠中发现，其青少年期有过度活跃的行为，成年后可逐渐减轻，但也有一些持续表现为过度活跃。与此同时，动物的学习和工作记忆能力也受损。大鼠研究表明，缺氧19 min就能使脑内的pH值降到7以下。这种环境能导致大量神经细胞的死亡，而多巴胺神经元对缺氧非常敏感。分娩时缺氧越严重，则神经细胞死亡越多，尤其是前额叶皮质、纹状体和小脑。最终的结果是大脑皮质下结构的多巴胺功能增强。大鼠在出生后成长过程中的环境因素同样会对前额叶皮质的发育产生影响，在第2～3周内每天将其与母鼠隔离3～4.5 h．则会发现其对应激的应答增强。这种早期隔离使前额叶皮质内多巴胺和5羟色胺神经纤维密度改变，多巴胺转运体减少，而皮质下结构的多巴胺功能则上调。有趣的是，早期隔离对雌性动物行为和发育的影响，要比对雄性动物少得多。尽管性别差异的机制还不明确，但这支持男性ADHD发病率高于女性的现象。

1.3  几种ADHD动物模型

3.1  自发高血压和那不勒斯高兴奋性大鼠模型

    20世纪60年代，日本学者利用自发高血压Wistar大鼠(spontane-ously hypertensive rat，SHR)模型进行研究，发现这种大鼠具有过度兴奋的特点，包括在开场试验、饲养笼中及简单迷宫(rat maze)中自发活动增多。对其进行神经生物学研究发现，自发高血压大鼠存在脑内多巴胺和去甲肾上腺素系统功能的紊乱。那不勒斯高兴奋性大鼠(Naples highex。itability，NHE)在简单迷宫中表现出很强的探索行为，而在饲养笼中不表现出活动过度，其自发活动与环境复杂程度有关。

    有研究表明，自发高血压大鼠和那不勒斯高兴奋性大鼠腹侧被盖区的酪氨酸羟化酶基因表达均与对照动物无差异，纹状体中酪氨酸羟化酶(TH)含量与对照动物相同；但在前额叶皮质中，酪氨酸羟化酶含量分别为降低和升高。自发高血压大鼠和那不勒斯高兴奋性大鼠前额叶皮质以及自发高血压大鼠纹状体的多巴胺转运体表达均增高。然而，通过制备自发高血压大鼠纹状体的突触体，发现多巴胺转运体摄取多巴胺的能力降低，这提示自发高血压大鼠的多巴胺转运体功能下降。较低的多巴胺摄取导致多巴胺释放减少，进而表现为多巴胺末梢功能的降低。利用微透析技术研究也证实，自发高血压大鼠纹状体的多巴胺清除减少，多巴胺浓度持续处于较高水平。那不勒斯高兴奋性大鼠纹状体的多巴胺浓度则与对照动物无差别。自发高血压大鼠和那不勒斯高兴奋性大鼠的多巴胺受体也存在不同的表达：在自发高血压大鼠的纹状体和前额叶皮质，多巴胺D1受体mRNA和蛋白质表达均增高；而那不勒斯高兴奋性大鼠前额叶皮质中的多巴胺D1受体mRNA表达降低。关于自发高血压大鼠纹状体的多巴胺D2受体表达，存在不尽相同的报道；那不勒斯高兴奋性大鼠纹状体多巴胺D9受体mRNA的表达增高，而在前额叶皮质中表达无改变。由此可见，自发高血压大鼠存在突触后效应(D1）增强，而那不勒斯高兴奋性大鼠则为突触后效应(D1)减弱及突触前反馈效应(D2)增强。另外，自发高血压大鼠和那不勒斯高兴奋性大鼠受损的多巴胺通路也不同，前者可能是中脑一边缘多巴胺通路异常，而后者为中脑一前额叶皮质多巴胺通路异常。

    以上这些结果提示，自发高血压大鼠和那不勒斯高兴奋性大鼠模型多巴胺系统的不同改变与ADHD或不同类型的多动症状有关，然而神经生物学的改变与行为学的异常是如何联系的，还有待更多研究。

31.3.2  多巴胺转运体基因敲除小鼠

    多巴胺转运体(DAT)基因敲除的小鼠，在行为上表现为过度活跃，对于新环境的适应时间远长于野生型大鼠，且在检测空间记忆的八臂迷宫模型上表现出记忆缺损。DAT基因敲除大鼠，细胞外多巴胺清除速率比野生型降低约300倍，但脑内出现代偿机制，如神经末梢释放多巴胺减少等，这样使得其脑内细胞外多巴胺浓度大约为野生型的5倍。突触后多巴胺Di和Dz受体密度没有明显改变，但突触前多巴胺D2自身受体表达明显减少。给予苯丙胺、阿扑吗啡或多巴胺D2受体激动剂喹吡罗，DAT基因敲除小鼠的多动行为明显减轻。因此，该小鼠的行为异常与细胞外多巴胺浓度的持续增高有关，而多巴胺激动剂缓解其症状的机制则与兴奋多巴胺D2自身受体有关。

3.3多巴胺损毁模型

    用6一羟基多巴胺损毁新生大鼠投射到前脑的多巴胺神经元，导致动物在青少年期出现自发活动增加、记忆功能受损。给予较低剂量的苯丙胺，可缓解其过度活动；突触后多巴胺Di受体的敏感性改变，对激动剂的敏感性增高，而对拮抗剂的敏感性降低。同时，中脑多巴胺转运体和多巴胺D4受体基因表达升高，但纹状体不出现这种变化。

多巴胺D4受体选择性拮抗剂可抑制动物的过度活动，但多巴胺D2/D3受体拮抗剂则无此作用。多巴胺D4受体多态性在ADHD中的作用，提示早期多巴胺系统损伤导致的多巴胺D4受体异常，在多动行为中具有重要意义，而且多巴胺D4受体拮抗剂可能成为ADHD的治疗药物。纹状体谷氨酸转运体表达增加，提示谷氨酸和大脑皮质一纹状体一丘脑一大脑皮质回路的功能障碍也参与ADHD的发生。