71、无菌分装工艺中存在的问题包括
A.渗透压问题
B.装量差异
C.无菌度问题
D.澄明度问题
E.贮存过程中吸潮变质

【正确答案】：BCDE

无菌分装工艺中存在的问题

1.装量差异 药粉因吸潮而黏性增加，导致流动性下降，药粉的物理性质如晶型、粒度、比容及机械设备性能等因素均能影响装量差异。应根据情况采取相应措施。

2.可见异物(澄明度) 问题采用此种工艺，由于药物粉末经过一系列处理，以致污染机会增多，往往使粉末溶解后出现毛屑、小点、以致澄明度不合要求。因此应从原料的处理开始，环境控制，严格防止污染。

3.无菌度问题 成品无菌检查合格，只能说明抽查那部分产品是无菌的，不能代表全部产品完全无菌。由于产品系无菌操作法制备，稍有不慎就有可能使局部受到污染，而微生物在固体粉末中繁殖又较慢，不易为肉眼所见，危险性更大。为了保证用药安全，解决无菌分装过程中的污染问题，国内外正在采用层流净化装置，为高度无菌提供了可靠的保证。

4.贮存过程中的吸潮变质 对于瓶装无菌粉末，这种情况时有发生，原因之一是由于橡胶塞的透气性所致。因此，一方面对所有橡胶塞要进行密封防潮性能测定，选择性能好的胶塞。同时铝盖压紧后瓶口烫蜡，防止水气透入。

注射用无菌粉末可分为两种，一种是将原料精制成无菌粉末，并在无菌条件下直接进行分装。
另一种是将药物制成灭菌水溶液，进行无菌分装，然后进行冷冻干燥，在无菌条件下密封制成注射用粉末，也称冻干制品。
所以说分装的未必是粉末，分装的可能是粉末和灭菌水溶液。

渗透压问题是注射剂在配置的时候需要考虑的；需要考虑渗透压：注射剂、滴眼剂的配置过程。
所以此题不选A。

72、注射用无菌粉末物理化学性质的测定项目包括
A.物料热稳定性的测定
B.临界相对湿度的测定
C.流变学的测定
D.粉末晶型的检查
E.松密度的测定

【正确答案】：ABDE

注射用无菌粉末物理化学性质的测定:为了制订合理的生产工艺，首先对药物的物理化学性质进行研究，主要测定物料的热稳定性，临界相对湿度、粉末的晶型和粉末松密度(比容)。其中，物料热稳定性的测定：测定物料稳定性的目的，是确定产品最后能否进行灭菌处理。例如，结晶青霉素在150℃1.5小时，170℃1小时，效价均无损失，因此，本品在干燥状态是耐热的，故生产上目前最后经120℃1小时的灭菌是比较安全的。
松密度：是粉体质量（m）除以该粉体所占容器的体积(v)求得的密度:(m/V，V=Vt+V内+V间)，亦称堆密度。

73、关于青霉素钠粉针剂的说法正确的是
A.为注射用无菌分装产品
B.干燥状态下可经过补充灭菌
C.临用前用灭菌注射用水溶解
D.分装应在100级洁净条件下进行
E.控制环境湿度在青霉素钠临界相对湿度以上

【正确答案】：ABCD

药品生产洁净室(区)的空气洁净度划分为四个级别：

洁净室(区)空气洁净度级别表

	尘粒最大允许数／立方米		微生物最大允许数
洁净度级别	≥0.5μm	≥5μm	浮游菌／立方米	沉降菌／皿
100级	3,500	0	5	1
10,000级	350,000	2,000	100	3
100,000级	3,500,000	20,000	500	10
300,000级	10,500,000	60,000	1,000	15

因为控制环境湿度要在青霉素钠临界相对湿度以下，以免吸潮变质。

中国医药科技出版社》2012年出版的《药学专业知识（二）》《药剂学》第八章 第九节 注射用无菌粉末及冷冻干燥制品P142 ：测定物料稳定性的目的，是确定产品最后能否进行灭菌处理。例如，结晶青霉素在150℃1.5小时，170℃1小时，效价均无损失，因此，本品在干燥状态是耐热的，故生产上目前最后经120℃1小时的灭菌是比较安全的。补充灭菌是为了保证药物的完全性，按照教材来说B选项是对的。

三、注射用无菌分装产品
(二)生产工艺
灭菌和异物检查 对于能耐热的品种如青霉素，一般可按前述条件进行补充灭菌，以确保安全。对于不耐热的品种，必须严格无菌操作，产品不能灭菌。异物检查一般在传送带上，用目检视。

药剂学的教材中对C答案没有明确的提及，只是提到，无菌粉末分装要在高度洁净的无菌环境下分装；
这部分内容应该在新版GMP附录里面有规定！

将符合注射用要求的药物粉末在无菌操作条件下直接分装于洁净灭菌的小瓶或安瓿中，密封而成。

74、关于注射用阿糖胞苷正确的叙述是
处方　　　　盐酸阿糖胞苷　　　　　500g
　　　　　　5％氢氧化钠溶液　　　　适量
　　　　　　注射用水　　　　　　　加至1000ml
A.为冷冻干燥制品
B.5％氢氧化钠用于调节pH值
C.活性炭用于吸附热原
D.滤过除菌
E.分装完成后补充灭菌

【正确答案】：ABCD

分装于2ml安瓿中，低温冷冻干燥约26小时后无菌熔封即得。

灭菌和异物检查中明确说明：对于能耐热的品种如青霉素，一般可按规定条件进行补充灭菌，以确保安全。对于不耐热的品种，必须严格无菌操作，产品不能灭菌。异物检查一般在传送带上，用目检视。
简而言之，补充灭菌是为了保证的产品的无菌性进行额外灭菌。
一般用于能耐热的品种如青霉素等。
注射用阿糖胞苷：

制法：在无菌操作室内称取阿糖胞苷500E，置于适当无菌容器中，加无菌注射用水约95ml，搅拌使溶，加5％氢氧化钠溶液调节pH至6.3～6.7范围内，补加灭菌用水至足量，然后加配制量的0.02％活性炭，搅拌5～10分钟，用无菌抽滤漏斗铺二层灭菌滤纸滤过，再用经灭菌的G6垂熔玻璃漏斗精滤，滤液检查合格后，分装于2ml安瓿中，低温冷冻干燥约26小时后无菌熔封即得。

这个是因为主药不同，VC强酸性，用NAOH调PH的话，同时把VC都反映了，就没有VC本身应有的作用了。
用碳酸氢钠是它碱性较弱，中和一部分VC，减少VC的刺激性。
75、冷冻干燥中的异常现象有
A.含水量偏高
B.喷瓶
C.染菌
D.颗粒不饱满
E.颗粒萎缩成团粒

【正确答案】：ABDE

在冷冻条件下，如果不是操作不当不会有细菌污染。此题主要考核操作中的异常现象，染菌不过是感染选项。
　　冷冻干燥过程中常出现的异常现象及处理方法

　　1.含水量偏高  装入容器液层过厚，超过10～15mm干燥过程中热量供给不足，使蒸发量减少；真空度不够，冷凝器温度偏高等，均可造成含水量偏高，可采用旋转冷冻及其他相应的办法解决。

　　2.喷瓶  主要预冻温度过高，产品冻结不实，升华时供热过快，局部过热，部分制品熔化为液体，在高真空条件下，少量液体从已干燥的固体界面下喷出而形成喷瓶，为防止喷瓶，必须控制预冻温度在低共熔点以下10～20℃，同时加热升华，温度不要超过共熔点。

　　3.产品外形不饱满或萎缩成团粒  形成此种现象的原因，可能是冻干时，开始形成的已干外壳结构致密，升华的水蒸气穿过阻力很大，水蒸气在已干层停滞时间较长，使部分药品逐渐潮解，以致体积收缩，外形不饱满或成团粒。黏度较大的样品更易出现这类现象。解决办法主要从配制处方和冻干工艺两方面考虑，可以加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用反复预冷升华法，改善结晶状态和制品的通气性，使水蒸气顺利逸出，产品外观就可得到改善。

76、新产品冷冻干燥的工艺过程包括
A.测定产品低共熔点
B.预冻
C.升华干燥
D.再干燥
E.再灭菌

【正确答案】：ABCD

冷冻干燥工艺过程：预冻→升华干燥→反复预冻升华法→再干燥。

题目问的是“新产品”的工艺过程。因此，应将“测定产品低共熔点”算在内。

冷冻干燥是指通过升华从冻结的生物产品中去掉水份或其他溶剂的过程。就是把含有大量水分物质，预先进行降温冻结成固体，然后在真空的条件下使水蒸汽直接升华出来，而物质本身剩留在冻结时的冰架中。

升华指的是溶剂，比如水，像干冰一样，不经过液态，从固态直接变为气态的过程。冷冻干燥得到的产物称作冻干物。

77、一种药物溶液共熔点为－12℃，其冷冻干燥过程可选择
A.在－10℃冷却2～3h，开真空泵达真空度0.1mmHg，关冷冻机，加热干燥
B.在－10℃冷却2～3h，开真空泵达真空度0.1mmHg，关冷冻机，至干燥
C.在－45℃冷却2～3h，开真空泵达真空度0.1mmHg以下时，关冷冻机，加热系统加热，使干燥箱内温度在-4℃直至干燥
D.在－45℃冷却2～3h，开真空泵达真空度0.1mmHg以下时，关冷冻机，加热系统加热，升至-14℃左右，维持30～40min，再将温度降至-40℃反复处理至干燥
E.在－45℃冷却2～3h，开真空泵达真空度0.1mmHg以下时，关冷冻机，加热系统加热，维持箱内温度-20℃直至干燥

【正确答案】：DE

这道题是对注射用无菌粉末冷冻干燥工艺的考查，题干的重点在“共熔点为 －12℃ ”，要注意一次升华法的限制条件——适用于共熔点－10℃ ~ －20℃的制品；
所以C选项使干燥箱内温度要保持在－10℃ ~ －20范围内直至干燥，才行

Ｃ想描述的是一次升华法，但是后面的“-4℃”不对，应该是“-20℃”，您想如果是“-4℃”，那溶液就是液态的了，还怎么升华呀，对吧！
一次升华法：此种升华法适用于共熔点-10℃～-20℃的制品，装量厚度在10～15mm的情况。

具体方法如下：先将处理好的制品溶液在干燥箱内预冻至低共熔点以下10～20℃，同时将冷凝器温度下降至-45℃以下，启动真空泵，通过搁置板下的加热系统缓缓加温，温度逐渐升高至约-20℃，药液中的水分就可升华，最后可基本除尽，然后转入再干燥阶段。

78、下列关于冷冻干燥的正确表述是
A.冷冻干燥是在升温降压条件下水的气液平衡向生成气的方向移动的结果
B.冷冻干燥是在低温降压条件下水的固气平衡向生成气的方向移动的结果
C.冷冻干燥应在水的三相点以上的温度与压力下进行
D.冷冻干燥过程是水分由固变液而后液变气的过程
E.冷冻干燥是利用的水的升华性能

【正确答案】：BE

 

http://s8/mw690/003hCkuWgy6DExor2m367&690

冷冻干燥是将含有大量水分的物料(溶液或混悬液)先冻结至冰点以下(通常为-10～-40℃)的固体，然后在高真空条件下加热，使水蒸气直接从固体中升华出来进行干燥的方法。
冷冻干燥时是在低温降压条件先把药材的水分冻成固体，即冰，而在当压力低于613.3Pa(46mmHg)时，不管温度如何变化，只有水的固态和气态存在，液态不存在，既是固气平衡，真空条件下加热下固相(冰)受热时不经过液相直接变为气相；所以B是正确的。

教材原文：
冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。
还有之所以A错误是错在“气液平衡”  应该是固液平衡
所以A说法不正确！

根据应试指南，冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。
那句话的意思是说，在压力低于一定的点时，升高温度和降低压力都是可以发生升华的；而之所以冷冻干燥采用的还是降低压力，因为药物不耐热！

B说法是正确的：冷冻干燥是在低温降压条件下水的固气平衡向生成气的方向移动的结果
这个根据的原理就是在气压极低的情况下物质的汽化点也会降低的！所以可以直接从固体状态转化为气体。

C应该是冷冻干燥应在水的三相点以下的温度与压力下进行。

冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。

正确的是：冷冻干燥是在低温降压条件下水的固气平衡向生成气的方向移动的结果。

140：适用于老年女性骨质疏松症患者的药物有 
A利塞膦酸钠 B依替膦酸二钠 C阿法骨化醇 D骨化三醇 E盐酸雷洛昔芬。 

选ABCDE。

79、冷冻干燥法制备注射剂的优点是
A.可避免药品因高热而分别变质
B.无需特殊设备，成本较低
C.可选择多种溶剂来制备需要的不同晶型
D.含水量低，有利于产品长期贮存
E.所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性

【正确答案】：ADE

冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备
注射用冷冻干燥制品的优点是：①不耐热药物可避免因高热而分解变质；②所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性；③含水量低，一般在1%～3%范围内，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长期贮存；④产品中的微粒物质比用其他方法生产者少，因为污染机会相对减少；⑤产品剂量准确，外观优良。
冷冻干燥制品不足之处，例如溶剂不能随意选择，需特殊设备，成本较高。因此，选项C“可选择多种溶剂来制备需要的不同晶型”叙述错误。
冷冻干燥制品的优点很多，但是他也有不足之处，例如溶剂不能随意选择。
所以选项C“可选择多种溶剂来制备需要的不同晶型”叙述错误。

80、关于易氧化注射剂的通气问题叙述正确的是
A.常用的惰性气体有氮气、氢气、二氧化碳
B.通气时安瓿先通气，再灌药液，最后又通气
C.碱性药液或钙制剂最好通入二氧化碳气体
D.通气效果可用测氧仪进行残余氧气的测定
E.二氧化碳的驱氧能力比氮气强

【正确答案】：BDE

惰性气体常用的有二氧化碳、氮气;氢气不是惰性气体。

因为CO2气体是酸性气体，如果通入碱性药液中，会与药液发生中和反应；而通入钙制剂中，会生成碳酸钙沉淀。
可改为C.碱性药液或钙制剂最好通入氮气。

惰性气体：又称钝气、稀有气体等 。约占大气组成的0.94%，大部分是氩，其他气体成分很少，而且由于这些气体基本没有活性，因此称为惰性气体。包括：氦(He)、氖(Ne)、氩(Ar)、氪(Kr)、氙(Xe)、氡(Rn)，均为无色、无臭、气态的单原子分子。在元素周期表中为第0族（ⅧA族），外层电子已达饱和，活性极小。注：注射剂常用的惰性气体是N2和CO2。

注射剂灌封的通气问题

某些不稳定产品，安瓿内要通入惰性气体以置换安瓿中的空气，常用的有氮气和二氧化碳，高纯度的氮可不经处理，纯度差的氮气可先通过缓冲瓶，然后经硫酸、碱性焦性没食子酸、1%的高锰酸钾溶液处理。二氧化碳可用装有浓硫酸、硫酸铜溶液、1%的高锰酸钾溶液与50%甘油溶液的洗气瓶处理。通气时安瓿先通气，再灌注药液，最后又通气。通气效果，可用测氧仪进行残余氧气的测定。二氧化碳气，易使安瓿爆破，可以考虑预热，并在熔封上方加一保温挡板。惰性气体的选择，要根据品种决定。例如一些碱性药液或钙制剂，则不能使用二氧化碳。

81、静脉注射脂肪乳剂的质量要求有
A.微粒直径60％<1μm
B.不得有大于5μm的微粒
C.成品耐受热压灭菌
D.无抗原性
E.无溶血性

【正确答案】：BCDE

静脉注射脂肪乳剂

静脉注射脂肪乳剂输液是一种浓缩的高能量肠外营养液，是以植物油脂为主要成分，加乳化剂与注射用水而制成的水包油型乳剂，可供静脉注射，能完全被机体代谢与利用。制备静脉注射脂肪乳剂的关键是选用高纯度原料、毒性低、乳化力强的乳化剂，采用合理的处方、严格的制备技术和必要的设备，制得油滴大小适当、粒度均匀、质量稳定的脂肪乳剂。

质量要求  注射用乳剂除应符合注射剂各项规定外，还必须符合下列条件：①微粒直径90%(不是60%）<1μm，微粒大小均匀；不得有大于5μm的微粒；②成品耐受高压灭菌，在贮存期根据应试指南，

　　静脉注射脂肪乳剂质量要求

　　注射用乳剂除应符合注射剂各项规定外，还必须符合下列条件：①微粒直径90%<1μm，微粒大小均匀;不得有大于5μm的微粒;②成品耐受高压灭菌，在贮存期内乳剂稳定，成分不变;③无副作用，无抗原性，无降压作用与溶血作用。

　　因此，B叙述正确。

内乳剂稳定，成分不变；③无副作用，无抗原性，无降压作用与溶血作用。

82、关于静脉注射脂肪乳剂叙述正确的有
处方　　　　大豆油（注射用）　　　　150g
　　　　　　大豆磷脂（精制品）　　　15g
　　　　　　甘油（注射用）　　　　　25g
　　　　　　注射用水　　　　　　　加至1000ml
A.为营养输液的一种
B.流通蒸气灭菌
C.大豆磷脂为乳化剂
D.甘油为渗透压调节剂
E.粒径应小于0.5μm

【正确答案】：ACDE

静脉注射脂肪乳剂灭菌方式旋转式灭菌器121度15分钟灭菌。

甘油可以作渗透压调节剂？

2.6%的甘油溶液与0.9%的氯化钠溶液具有相同的渗透压

湿热灭菌法是在饱和蒸汽或沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法，由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，所以灭菌效率比干热灭菌法高。

1.热压灭菌法用压力大于常压的饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。此法具有很强的灭菌效果，灭菌可靠，能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，是制剂生产中应用最广泛的一种灭菌方法。 

2.流通蒸汽灭菌法 是在常压下100℃流通蒸汽加热杀灭微生物的方法。本法不能保证杀灭所有的芽孢，系非可靠的灭菌法，可适用于消毒或不耐热制剂的辅助灭菌手段。

3.煮沸灭菌法 把待灭菌物品放入沸水中加热灭菌的方法。本法灭菌效果差，常用于注射器、注射针等器皿的消毒。必要时加入适当的抑菌剂，如甲酚、氯甲酚、苯酚、三氯叔丁醇等，可杀死芽孢菌。

4.低温间歇灭菌法 本法适用于不耐高温的制剂的灭菌。缺点是：费时，工效低，且芽孢的灭菌效果往往不理想，必要时加适量的抑菌剂，以提高灭菌效率。

(二)干热灭菌法

加热可以破坏蛋白质与核酸中的氢键，导致蛋白质变性或凝固，核酸破坏，酶失去活性，使微生物死亡。干热灭菌法是利用火焰或干热空气进行灭菌的方法。

1.火焰灭菌法 直接在火焰中烧灼灭菌的方法。灭菌迅速、可靠、简便，适用于耐火焰材质的物品、金属、玻璃及瓷器等用具的灭菌，不适用于药品的灭菌。

2.干热空气灭菌法 在高温干热空气中灭菌的方法。由于干燥状态下微生物的耐热性强，必须长时问受高热的作用才能达到灭菌的目的。一般认为繁殖性细菌在100℃以上干热1小时即可被杀死，耐热性细菌芽孢在120℃以下长时间加热也不死亡，本法缺点是穿透力弱，温度不易均匀，而且灭菌温度较高，灭菌时间较长，不适于橡胶、塑料及大部分品。

(三)射线灭菌法

1.辐射灭菌法 是以放射性同位素(60Co)放射的γ射线杀菌的方法。射线可使有机化合物的分子直接发生电离，产生破坏正常代谢的自由基，导致微生物体内的大分子化合物分解。辐射灭菌的特点是不升高灭菌产品的温度，穿透性强，适合于不耐热药物的灭菌，现已成功地应用于维生素类、抗生素、激素、肝素、羊肠线、重要制剂、医疗器械、高分子材料等物质的灭菌。辐射灭菌，设备费用高，对某些药品可能产生药效降低、产生毒性物质或发热物质，且溶液不如固体稳定，同时要注意安全防护等问题。

2.紫外线灭菌法 是指用紫外线照射杀灭微生物的方法。一般用于灭菌的紫外线波长是200～300nm，灭菌力最强的波长是254nm紫外线作用于核酸蛋白促使其变性，同时空气受紫外线照射后产生微量臭氧，从而起共同杀菌作用。因此本法适用于照射物表面之灭菌、；无菌室的空气及蒸馏水的灭菌；不适用于药液的灭菌、固体物质深部的灭菌；普通玻璃可吸收紫外线，因此装于容器中的药物不能灭菌。

3.微波灭菌法 用微波照射而产生的热杀灭微生物的方法。本法适用于水性注射液的灭菌。

(四)滤过除菌法

本法是利用细菌不能通过致密具孔滤材的原理而除去微生物的方法，适用于对热不稳定的药物溶液、气体、水等的除菌。   

注射用乳剂除应符合注射剂各项规定外，还必须符合下列条件：①微粒直径90%<1μm，微粒大小均匀；不得有大于5μm的微粒；②成品耐受高压灭菌，在贮存期内乳剂稳定，成分不变；③无副作用，无抗原性，无降压作用与溶血作用。（这是个总的规定）
微乳粒径在0.O1～0.10μm范围。粒径在0.1-O.5μm范围称为亚微乳，静脉注射乳剂应为亚微乳，粒径可控制在0.25～0.4μm范围内。
所以把这两个结合起来可以知道   静脉注射乳剂  应该是在0.1-O.5μm范围
旋转式灭菌器跟流通蒸汽压灭菌还是有区别的。

旋转式灭菌器分为侧旋转、后旋转两种传动方式，是在热水循环、蒸汽杀菌的基础上进行锅内物料旋转，能充分利用锅内热量，达到锅内无死角、假角，从而确保产品质量，使产品快速准确的进行灭菌。主要用于流体、半流体、糊状液体、半液体杀菌。

流通蒸汽灭菌法是指再常压条件下，采用100摄氏度流通蒸气加热杀灭微生物的方法，灭菌时间通常为30-60分钟。该法适用于消毒以及不耐高热制剂的灭菌，但不能保证杀灭所有芽孢，是非可靠的灭菌方法。

静脉注射脂肪乳剂
       静脉注射脂肪乳剂输液是一种浓缩的高能量肠外营养液，是以植物油脂为主要成分，加乳化剂与注射用水而制成的水包油型乳剂，可供静脉注射，能完全被机体代谢与利用。制备静脉注射脂肪乳剂的关键是选用高纯度原料、毒性低、乳化力强的乳化剂，采用合理的处方、严格的制备技术和必要的设备，制得油滴大小适当、粒度均匀、质量稳定的脂肪乳剂。
      1.质量要求  注射用乳剂除应符合注射剂各项规定外，还必须符合下列条件：①微粒直径90%<1μm，微粒大小均匀；不得有大于5μm的微粒；②成品耐受高压灭菌，在贮存期内乳剂稳定，成分不变；③无副作用，无抗原性，无降压作用与溶血作用。
       教材中明确说明不得有大于5μm的微粒。
不得有大于5μm的微粒是注射用乳剂的要求，而静脉注射乳剂应为亚微乳，粒径在0.1-O.5μm范围称为亚微乳。
所以把这两个结合起来可以知道   静脉注射乳剂  应该是在0.1-O.5μm范围。题目中问的是静脉注射乳剂，不是注射用乳剂。