化妆品中用了20多年，IPBC为啥背了个锅？

有关化妆品的一个长久不衰的话题是防腐剂。防腐剂是一大类可以抑制微生物生长、保持产品稳定的成分，对于化妆品工业来说，至关重要。

有的防腐剂安全性高一些，有的安全性差一些，还有一些安全性引人争议。之所以出现此种情况，一方面是因为有一些防腐剂确实对皮肤谈不上友好，比如著名的甲基异噻唑啉酮、甲基氯异噻唑啉酮，引发不良反应的比率较高，慢慢地，应用就少了；还有一些则是因为某些误解、或者研究证据模棱两可，或者，甚至有时掺杂了一些市场和利益因素。

本篇文章谈谈一种优秀的防腐剂：IPBC（IodopropynylButylcarbamate），即碘丙炔醇丁基氨甲酸酯。其结构如图1[1]所示。

图1 IPBC的化学结构式[1]

IPBC于1979年开始应用于木材、墙纸胶、画布等的防腐，主要是防霉。1988年，被美国FDA批准作为食品中的防霉剂（注：目前已不在食品中使用），欧共体于1995年批准其作为化妆品防腐剂，使用浓度为0.1%，后来陆续被世界各国批准用于化妆品。作为一种高效的防腐剂，只需要0.005%（即50ppm）即可抑制霉菌生长，250-1000 ppm（0.025%-0.1%）可以杀菌，目前在化妆品中的添加限量为0.01%，这是一个非常低的值，仍然可以起到很好的防腐效果，对于霉菌尤其有效，目前还很难找到与之在防霉方面可以相媲美的防腐剂。

用量低、效果强、在低pH值下稳定、应用的历史够久，IPBC的优点很多。但近些年，在“无防腐”或“替代防腐”的浪潮下，出现了一些关于它的负面声音，比如：刺激性强、可能致敏，或者有人担心其结构中含有的碘元素析出，从而可能使人经皮肤吸收过量的碘，进而影响甲状腺的功能等（比如，过量的碘造成甲状腺功能亢进）。

这些说法有没有依据呢？我们来看看有关的研究和数据。

CIR的安全评价最终报告

早在1998年，化妆品原料安全评价领域的著名机构CIR（Cosmetic Ingredient Review）专家组就对IPBC的安全性进行了评价[1]，主要数据摘要如下：

用丙酮（一种渗透性非常强的溶剂）溶解IPBC，浓度为0.1%，用于离体皮肤，发现53%左右可以进入皮肤（注意，这很大程度上可能是因为丙酮有极强的渗透性）。动物喂食后可以迅速被肠道吸收，但很快从血清中被清除，大量喂食，可以致死（致死剂量≥1470mg/kg）

慢性毒性试验未发现致癌性。

在新西兰兔的动物挑战试验显示原发刺激指数为0.5，IPBC不具腐蚀性。另一动物试验认为IPBC在对兔子皮肤有轻微刺激性（但CIR报告中未透露试验所用的IPBC浓度）。

1992年Henderson报告，40%的IPBC溶液不构成皮肤致敏。1989年，在豚鼠采用重复暴露试验致敏试验，未发现IPBC导致过敏的证据。

0.5%的IPBC溶于油或者典型的儿童香波中进行兔眼刺激试验，未发现此浓度的IPBC对兔眼有刺激性。另有一个试验使用IPBC也进行了兔眼刺激试验，发现可以对眼睛产生不良影响，但所使用的浓度高达55%。

利用豚鼠进行光敏试验，未发现IPBC有光敏性。

给小鼠喂食IPBC长达293天，发现20-50mg/kg的饲喂量不会导致小鼠的孕毒性、胚胎毒性和遗传毒性（其它人试验的结论相同），内服摄入50mg/kg被作为安全限值。

在人的各项试验中，IPBC的致刺激性极低，0.01-0.125%的IPBC没有表现出致敏性，也没有光毒性和光敏性，不引起与其它二硫代氨甲酸酯的交叉过敏反应、0.0015%-0.1%的浓度下未发现致粉刺性。

但经呼吸吸入肺会有不良后果，故不建议将IPBC加入喷雾剂，以避免经肺吸入。

CIR的结论认为：在化妆品中0.1%的使用限量以下，IPBC是安全的。

近年有关研究报道溯源

2002年，宾夕法尼亚州立大学医学院的Sonia Badreshia和James G. Marks Jr在《美国接触性皮炎》（American Journal of ContactDermatitis）杂志发表了一篇长度为两页的通讯，作者提及了IPBC导致了刺激性皮炎的几个案例报道。

案例一是1998年，Pazzaglia和Tosti做的一个斑贴试验，对312位怀疑有接触性皮炎的患者进行了为期4个月的IPBC斑贴试验，有一位患者可被认为是过敏。该患者使用了一种含有IPBC的面霜，停用后面部皮炎消失。Pazzaglia和Tosti在文章中提及，截止他们的文章发表仅有三个IPBC致敏的报道，而他们这个案例是化妆品中的第一例。

另外几例是由Bryld等1997年报道的。第一例是56岁的特应性皮炎患者，斑贴测试发现其对IPBC有可疑的阳性过敏反应，但患者使用的化妆品中是否有IPBC未知；第2例是75岁的手部皮炎患者，经斑贴测试，发现对IPBC等过敏，但未发现其接触过木材防腐剂，所使用的化妆品中也没有IPBC；第3例是一位涂料厂的工人，日常会接触30%的IPBC溶液，患有手部皮炎，经测试，对IPBC过敏。

此处需要说明的是，Bryld等报道的3例中，都是已经有皮肤炎症的患者；在斑贴测试中，他们除了对IPBC过敏，对其它多种物质也过敏，因此，无法将患者的皮炎问题归结为IPBC。不过由于此时IPBC刚刚被欧共体建议用于化妆品，其对于皮肤的安全性尚待确认，加上这3位患者IPBC斑贴测试又呈阳性，因此作者建议关注IPBC的安全性。Bryld等[4]报道的这些数据在CIR于1998年发布的最终安全评价报告[1]中，已经纳入了考虑。

2000年，Majoie和Van Ginkel[5]报道了5个接触性皮炎病例，患者接触了含有IPBC的金属切割油，怀疑与IPBC有关。另外，还有苯氧乙醇和IPBC混合物用于一些卷筒纸上，也引起了接触性皮炎。

图2 金属打孔时使用金属切割油（引自）

因此，Sonia Badreshia和James G. Marks Jr[2]认为有必要关注、监测IPBC作为化妆品防腐剂对皮肤的刺激性和致敏性。

这些数量很小的个案报道基本上只是怀疑IPBC可能与接触性皮炎有关，谈不上有确凿的证据，但引起了对于IPBC安全性的关注。真正大规模的数据来自北美接触性皮炎工作组（North American Contact Dermatitis Group，NACDG）。北美接触性皮炎工作组于1998到2008年期间，测试了 25,321 名皮炎患者，方法为48小时连续斑贴试验，IPBC浓度为0.1%或0.5%。发现0.9%的受试者对IPBC有微弱阳性反应，0.3%呈较强阳性反应。仅有4名阳性受试者（0.016%）有确定的临床意义，也就是说，他们会对含IPBC的化妆品斑贴试验呈阳性。回顾总结认为IPBC引起的皮肤不良反应十分罕见。

2013年，CIR专家组再次开会，考虑1998-2013年期间有关IPBC的试验与报道，对IPBC的安全性进行讨论，讨论结果于2017年发表，结论是：1998年CIR发布的IPBC安全评价结论无须进行修改。

专家组认为：IPBC中所含的碘元素不太会析出，因此不会显著影响甲状腺功能（特别是考虑到对小鼠进行的为期104周的饲喂试验也没有影响甲状腺功能）。专家组同时认为已有的刺激和致敏试验不支持“IPBC在化妆品中使用0.05%以下不安全”这种观点。

因此，2016年，Hughes Olivia B.等在《Current Treatment Options in Allergy》杂志发表的文章[9]中的一段话显然是不能算是正确的：“防腐剂，包括甲醛和甲醛释放剂、异噻唑啉酮、IPBC、甲基二溴戊二腈、对羟基苯甲酸酯类、硫柳汞和三氯生，是过敏性和刺激性接触性皮炎的主要原因”。

在这段话中，应当剔除IPBC和对羟基苯甲酸酯类（即尼泊金酯类）。因为事实上，在这篇文章中关于IPBC的部分，作者主要只是回顾了一下IPBC的应用历史和范围，以及IPBC不能用于吸入性产品中的结论。关于安全性方面，仅引用了北美接触性皮炎工作组2011-2012年的斑贴试验数据，发现IPBC引起的具有临床相关性的阳性反应排在第12位。但是必须注意到：测试所使用的浓度（0.5%）是化妆品中实际使用上限浓度的50倍，因此这不足以说明“IPBC是导致过敏性和刺激性接触性皮炎的主要原因”这一结论。

Olivia Hughes等在这篇论文中引用了Warshaw, Erin M.等的文章，也就是前面提到的文献[7]，但那篇文章的结论是：IPBC引起的皮肤不良反应十分罕见。所以这篇引证文献（图3中的53）并不支持Olivia Hughes等的结论。

图3 Olivia Hughes等[9]的文章中关于IPBC的部分截图：主要简述了IPBC的应用历史、范围，但引证的文献并不能支持其结论

《美国皮肤学会杂志(JAAD)》2021年发表了一篇Atwater Amber, Reck Petty、Amy J.等的论文[10]。该文分析了北美接触性皮炎工作组1994到2016年50,799 名患者的防腐剂斑贴试验结果，发现11,338人 (22.3%)至少对一种防腐剂有阳性反应，IPBC是引起接触性皮炎机率最低的防腐剂之一。我把结果整理在表1中。

表1 JAAD论文中1994到2016年化妆品防腐剂斑贴试验阳性反应率

供测防腐剂 剂型 阳性率

甲基异噻唑啉酮 0.2%，水溶液 12.2%

甲醛 2%，水溶液 7.8%

季铵盐15 2%，凡士林膏 7.7%

甲基二溴戊二腈/苯氧乙醇 2%，凡士林膏 5.1%

尼泊金酯混合物 12%，凡士林膏 1%

IPBC 0.1%，凡士林膏 0.4%

苯甲醇 1%，凡士林膏 0.3%

苯氧乙醇 1%，凡士林膏 0.2%

由表1可见，IPBC是不良反应率最低的防腐剂之一，而且，这些斑贴试验中所使用的浓度（0.1%）是实际使用浓度限值（0.01%）的10倍，因此在实际应用中，IPBC引起不良反应的机率会更低（特别是刺激性）。

总 结

写到这里，应该可以作一个总结了：

IPBC是最高效的防腐剂之一，应用广泛，在化妆品中应用的历史已经长达二十多年，目前情况下使用的限制浓度是0.01%。

IPBC的分子结构中含有碘，但长期动物试验显示，IPBC对于甲状腺功能没有影响，其中的碘不太会游离出来。当前使用浓度下，其安全边界值（MoS）是743，也就是说，即使把使用量提高743倍，也不会有系统毒性风险。

研究显示，IPBC没有致癌、致畸、生殖毒性和光毒性。

CIR结论分别于1998年和2013年两次对IPBC进行评价，评价结论保持不变。

北美接触性皮炎工作组1994到2016年的斑贴试验数据显示，IPBC引起接触性皮炎的情况罕见，是引起不良反应最少的化妆品防腐剂之一。

显然，IPBC是一种被误解的优秀防腐剂。