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跳绳咳嗽漏尿一一激素替代疗法对于尿失禁和膀胱过度活动症治疗意义
发表者：王忠民 (访问人次：194)
我国已经进入老龄化社会，随年龄增长而高发的老年性疾病备受关注。由于泌尿器官萎缩引发的尿失禁、膀胱过度活动（overactive bladder, OAB），大多在闭经后妇女发生，随着年龄增长其发生率不断上升，症状会越来越严重。
女性生殖器官和下尿路在组织胚胎来源均起自泌尿生殖嵴，因此具有同样的激素受体，对甾体类激素均有敏感性。随着研究的深入，证实在阴道、尿道、膀胱和盆底肌肉中也存在雌孕激素受体，雌激素在女性下尿路功能中发挥重要作用[1]。更年期以后的女性由于雌激素缺乏，所以泌尿系统或多或少都会受到一些影响，更年期女性有1/3患有尿失禁。本文就激素替代疗法（hormone replacement therapy, HRT）对尿失禁和膀胱过度活动的有效性进行综述。
一、排尿结构与神经支配
储尿期由交感神经支配，排尿期主要由副交感神经支配以及膀胱尿道分布的神经所控制。在交感和副交感系统中神经节前神经递质是乙酰胆碱，影响着烟碱样胆碱能受体，而神经节后副交感神经递质虽然也是乙酰胆碱，但是其却影响着毒蕈碱样胆碱能受体。神经节后交感神经递质是儿茶酚胺和去甲肾上腺素，影响着肾上腺素能受体。
膀胱逼尿肌上主要分布乙酰胆碱受体（副交感神经）和β-肾上腺素受体（交感神经），在尿道平滑肌上分布α-肾上腺素受体（交感神经），排尿是受这些自律神经系统调节。更进一步在大脑半球的中央排尿中枢，参与有意识的排尿控制。在储尿时交感神经兴奋，抑制副交感神经从而抑制逼尿肌收缩，随着β-肾上腺素受体被刺激逼尿肌松弛，同时尿道平滑肌α-肾上腺素受体被刺激，提高尿道闭合压力。
随着膀胱壁被扩张，排尿欲望增强，引起脑干排尿中枢系统摆脱抑制，脊髓排尿中枢反射弧开始启动，交感神经作用被解除，尿道内压下降，接着由于副交感神经作用逼尿肌开始收缩，引发排尿。
二、排尿结构与雌激素
下尿道和阴道都是从尿生殖裂孔发生，研究发现，在整个尿道、阴道和膀胱三角区的鳞状上皮中都有雌激素受体[2,3 ]，由于组织来源的不同，膀胱的顶部无雌激素受体表达。有的学者研究[4]发现，盆底肌肉和肛提肌中的耻骨尾骨肌对雌激素也有反应。
在生理状态下，在储尿期为了控制排尿，避免发生漏尿，尿道内压始终高于膀胱内压[5]。雌激素在正常控尿机制中发挥重要作用。发生闭经前，在机体内雌激素水平很充足状态下，尿道粘膜和粘膜下组织很肥厚并保持一定的柔软性。另外，粘膜下血管床也因为雌激素的作用而变得很发达，因此尿道粘膜在排尿以外的情况下是完全闭合的，发挥静息时提高尿道内压的作用。Larsson[6]等在试验中发现，给兔子应用雌激素后，尿道的α-肾上腺素受体增加3倍。另外，Bhatia[7]等报道，更年期以后的女性给予雌激素，尿道粘膜细胞与阴道粘膜细胞发生同样的形态学变化。
研究还发现膀胱和尿道功能随着年龄增长而减弱[8]。闭经后由于体内缺乏雌激素，尿道粘膜和粘膜下组织萎缩、硬化，血管床减少，加之α-肾上腺素受体数量减少，导致尿道阻力明显下降，容易发生尿失禁。另外，萎缩的尿道粘膜容易发生老年性尿道炎，这是导致尿频和急迫性尿失禁的原因之一。
三、尿失禁的治疗
1. 压力性尿失禁的治疗
1)盆底肌肉锻炼
作为保守疗法最初实施的治疗，可以采取Kegel’s运动和应用盆底康复仪进行电刺激和生物反馈训练等方式锻炼盆底肌肉，可以恢复骨盆肌的紧张力，达到治疗压力性尿失禁目的。
2）药物治疗
①β-肾上腺素受体兴奋剂
作为β-肾上腺素受体兴奋剂的盐酸克伦特罗，原来是应用于治疗哮喘的药物，目前也被作为治疗压力性尿失禁药物。β-肾上腺素受体兴奋剂可以提高盆底肌群的紧张度达到提高膀胱颈流出阻力的效果。因为它有提高血压和血糖的作用，所以不适宜高血压或者糖尿病患者。
②雌激素补充疗法
闭经后，对于泌尿器官萎缩的女性给予雌激素补充疗法，可以改善尿道粘膜营养状况，增加尿道壁厚度，这样也可以增强α-肾上腺素受体对于α-肾上腺素受体兴奋剂的效果，显示出改善尿道闭合性的可能性。
3）手术疗法
1993年伴随盆底整体理论的推出，并据此理论开展了TVT（tension-free vaginal tape）手术，该术式目前已经成为手术治疗压力性尿失禁的标准术式。
2. 急迫性尿失禁，膀胱过度活动症治疗方法
①抗胆碱药物
抗胆碱药物可以使膀胱平滑肌松弛。作为首选药物，可以改善大部分膀胱过度活动症状。因药物不同持续时间有差异，可以根据生活习惯和使用用途来选择。副作用是排尿困难，残余尿感增加，口渴，便秘和视力调节障碍等。重症心脏疾病、闭塞性青光眼都是禁忌症。
②三环类抗抑郁药
三环类抗抑郁药物包括：阿米替林、多虑平、丙咪嗪和氯丙咪嗪等。由于其抗毒蕈碱的作用，被应用于尿失禁的治疗中。
③雌激素补充疗法
激素也有应用于治疗闭经后尿意急迫感、急迫性尿失禁方面。
④近年应用盆底康复仪进行低频电刺激治疗急迫性尿失禁和膀胱过度活动症也显示一定疗效。临床实践提示低频电刺激结合抗胆碱药物可以提高疗效，并通过逐步减少抗胆碱药物的用量，减轻其毒副作用，提高患者的用药耐受性。
四、尿失禁雌激素（激素）补充疗法的疗效
因为女性尿道粘膜和尿道平滑肌有雌激素受体，所以从理论上讲对于尿失禁患者给予雌激素应该会有一定治疗效果。
有学者[9]对此进行研究，该研究选取64例急迫性尿失禁患者，采用双盲法给予雌激素3mg/d，连续3个月口服，结果发现所有患者的自觉症状和体征都有改善，但是与安慰剂组比较统计学没有明显差异。
另外，对此曾有6篇报道针对闭经后有尿失禁症状妇女给予雌激素补充治疗，对这些数据进行荟萃分析显示，不论是有尿失禁症状还是单纯压力性尿失禁患者，全都因为补充雌激素自觉症状都得到改善。可是作为客观指标，所有的报道都显示漏尿量没有减少，6篇文献中仅有1篇报道发现最大尿道闭合压出现有意义的升高[10]。在随后的随机对照研究中，不论是压力性尿失禁还是全部有尿失禁症状的患者，在漏尿次数和漏尿量这两项客观指标方面均不支持HRT的有效性[11,12]。
有学者采用随机对照方法研究了HRT结合盆底操的疗效，结果显示尿失禁症状轻者给予HRT后，其症状改善率呈现有意义的升高[13]。
在一篇关于HRT对于心血管系统影响的调查报告中提示，结合型雌激素（conjugated equine estrogens, CEE）/醋酸甲羟孕酮（medroxyprogesterone acetate, MPA）组尿失禁症状恶化病例明显增多，所以不推荐应用[14]。WHI（Women's Health Initiative）的辅助分析显示：没有尿失禁症状的女性给予CEE/MPA或者单独给予CEE，可以明显增加压力性和混合型尿失禁病例，给予CEE/MPA急迫性尿失禁没有增加，单独给予CEE却明显增加急迫性尿失禁病例。对于已经有尿失禁症状妇女不论给予哪种制剂都会明显增加尿失禁次数[15]。
针对雌激素对于膀胱过度活动的诸多症状的效果进行11个的随机对照研究，经过荟萃分析结果显示，不管雌激素种类和给药途径，在排尿次数、夜尿次数、排尿急迫感、尿失禁次数、膀胱容量等诸多症状都得到明显改善。另外，局部给药可以改善所有症状，而全身给药仅仅可以改善尿失禁次数，但夜尿次数却增加了[16]。因此对于膀胱过度活动的患者推荐雌激素局部给药。
雌激素在保持妇女的生理状态发挥重要的不可替代作用。由于女性的生殖器官与下尿路在组织发生学上密切相关，具有相同的激素受体，所以雌激素同样对于生殖器官和下尿路生理功能也发挥着作用，其变化会引起下生殖道的组织学和功能发生改变。更年期以后的女性伴随着雌激素缺乏会出现泌尿生殖器官的萎缩，也证实雌激素的重要生理作用。
很多年前雌激素制剂就应用于治疗尿失禁[17]。由于既往的研究多为无对照的回顾性分析，在雌激素的剂型、剂量和用药途径都无法达到一致，其确切疗效始终无法得到确定。
现有的研究结果提示我们，对于轻度尿失禁患者采用激素补充疗法结合盆底操有可能改善自觉症状，但对于应用HRT治疗尿失禁为目的，有加重病情的情况下不推荐使用雌激素。而HRT对于缓解膀胱过度活动症状是有效的。今后期待进行HRT改善尿失禁的多中心随机对照研究，以期得到结论性研究成果，更好指导临床工作，为此类患者提供综合的、更科学的治疗手段和方案，取得更满意的疗效。