在分子模拟领域，目前最大的瓶颈或许就是sampling efficiency。由于人们感兴趣的化学/生物体系通常有成千上万个自由度，势能面更是复杂得无法形容，因此要达到ergodicity(只有这样，模拟得出的各种统计力学量才有意义)非常困难。解决办法呢？首先是要定义一个或几个自由度为反应坐标(化学家一般用reaction coordinate，物理学家貌似更喜欢说collective variable，一个意思)，然后主要关注体系在这一个或几个自由度下的行为，比如可以通过扫描得到势能面在这些自由度上的投影，也可以通过模拟得到系统在这些自由度上的potential of mean force。

这看起来很不错，是吗？可是，这还远远不够...原因就是系综里各能态之间的配分要遵循玻尔兹曼分布。能量越高的状态，能被sample到的概率就以指数降低。你会说系统还有无规则热运动呢。没错，可是室温下一个kT才0.6 kcal/mol，一般的化学反应能垒都在几十kcal/mol量级，构象翻转也要好几个kcal/mol，只靠kT完全带不动啊，需要的时间太长了。为了让广大PhD毕业前能够顺利跑完simulation，很多的enhanced sampling technique于是被发明了出来。最常用的主要有umbrella sampling, replica exchange/parallel tempering, 以及我们的主角--metadynamics。其实另外几种方法也很好用，只不过个人觉得mtd看起来最fancy～

关于mtd的原理，有一个很贴切的比喻：“往坑里填沙子”。设想一个简单的一维体系（手画，见谅...）：

在真实情况下（或者说小球开了上帝视角），小球会更倾向于呆在右边那个能量更低的local minimum，但是如果从图上所示的位置开始做一个un-biased MD/MC模拟，在势垒显著大于kT的情况下，小球很可能会一直呆在左边晃来晃去很长时间，于是这个模拟就无法正确地描述体系的特性，和实际不符。在mtd里，小球每在一个点出现，系统就会以那个点为中心加一个小的bias potential，比如一个开口向下的Gaussian。这样，在小球一直在左边晃荡的同时，左边的“坑”已经渐渐被“沙子”填满：在真实情况下（或者说小球开了上帝视角），小球会更倾向于呆在右边那个能量更低的local minimum，但是如果从图上所示的位置开始做一个un-biased MD/MC模拟，在势垒显著大于kT的情况下，小球很可能会一直呆在左边晃来晃去很长时间，于是这个模拟就无法正确地描述体系的特性，和实际不符。在mtd里，小球每在一个点出现，系统就会以那个点为中心加一个小的bias potential，比如一个开口向下的Gaussian。这样，在小球一直在左边晃荡的同时，左边的“坑”已经渐渐被“沙子”填满：

在这个状态下，小球就很容易跨过势垒跑到右边。随着模拟的继续进行，右边慢慢也被填满了（之前两张图里势能面的两边画得不够全，应该如下图所示）：在这个状态下，小球就很容易跨过势垒跑到右边。随着模拟的继续进行，右边慢慢也被填满了（之前两张图里势能面的两边画得不够全，应该如下图所示）：

现在小球已经是在一个近似flat的势能面上运动了，那么我们应当从小球的轨迹中观察到它在各个点出现的概率接近相等。这时，我们可以近似地认为模拟已经converge。下面，最fancy最“目瞪口呆”的一步到了：现在小球已经是在一个近似flat的势能面上运动了，那么我们应当从小球的轨迹中观察到它在各个点出现的概率接近相等。这时，我们可以近似地认为模拟已经converge。下面，最fancy最“目瞪口呆”的一步到了：

我们把之前所有的bias potential加起来，得到一个能量对坐标的函数E(q)，再用0减去E(q)（为了简便，这里假设最后坑被填得完全是平的）就是体系应有的自由能面（即上图蓝色部分的下边界）。我们把之前所有的bias potential加起来，得到一个能量对坐标的函数E(q)，再用0减去E(q)（为了简便，这里假设最后坑被填得完全是平的）就是体系应有的自由能面（即上图蓝色部分的下边界）。

当然，具体实现的时候有不少改进版本，比如well-tempered mtd等等，笔者不是做这个方向的所以并不清楚具体细节。 @肖石燕 是这方面专家，可以展开说一下～

最后顺便提一下，mtd最早是Parrinello等人提出的，这个Parrinello是个大神级人物，他的另一项贡献或许更为人熟知，那便是Car-Parrinello Molecular Dynamics (CPMD)...

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