广州中医药大学附属第一医院-肛肠外科-副主任医师 孙锋

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        对复发转移性结直肠癌患者进行K-ras基因检测，可以预测患者对靶向药物的反应，从而筛选出最适合患者的药物：提高靶向药物的疗效，降低其毒副作用，同时减轻病人的痛苦和经济负担。一句话：让患者花最短的时间，最少的钱，达到最好的治疗效果。

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        在ras基因家族中，与人类肿瘤相关的基因有三种——H-ras、K-ras和N-ras，分别定位在11、12和1号染色体上。在ras基因中，K-Ras对人类癌症影响最大，它好像分子开关：当正常时能控制调控细胞生长的路径；发生异常时，则导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭。它参与细胞内的信号传递，当K-ras基因突变时，该基因永久活化，不能产生正常的ras蛋白，使细胞内信号传导紊乱，细胞增殖失控而发生癌变。

K-ras基因“野生型”

        K-ras基因是EGFR（epithelial growth factor receptor，表皮生长因子受体）的下游分子，用以编码RAS蛋白。在正常细胞中，RAS蛋白与GDP（guanosine diphosphate，二磷酸鸟苷）结合，处于非活性状态。上述的K-ras基因处于正常状态，我们称之为称为“野生型”。        

K-ras基因“突变型”

        如果 K-ras基因的12或13号密码子发生点突变，其结果是阻断了RAS蛋白的GTP（Guanosine triphosphate, 三磷酸鸟苷）酶的活性，从而使结合于RAS的GTP不能被水解，使 K-ras基因处于持续激活状态，最终引发细胞的癌变。上述的K-ras基因处于突变状态，我们称之为称为“突变型”。

        西妥昔单抗（Cetuximab，爱必妥）是一种EGFR的抑制剂，需要注意的是：K-ras基因的突变状态与西妥昔单抗疗效有关， K-ras基因12或者13密码子的突变、预示肿瘤对EGFR的抗体治疗无效。换句话说，对于复发转移性结直肠癌患者来讲，K-ras基因野生型患者可以从西妥昔单抗联合化疗中获益（相对比单纯化疗）；但是，K-ras基因突变型患者却不能在联合化疗中获益。

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图示：西妥昔单抗作用机理

        总之，K-ras基因突变是结直肠癌发生发展中的一个关键分子，K-ras基因的突变状态是西妥昔单抗治疗的预测标志，在西妥昔单抗治疗复发转移性结直肠癌患者之前，建议为他们进行K-ras基因突变状态的检测。

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