科学家们刚刚发现了一种可以治疗罕见的、毁灭性的线粒体疾病的单一分子

(2025-05-06 07:22:33)

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科学家们刚刚发现了一种可以治疗罕见的、毁灭性的线粒体疾病的单一分子

By Nicoletta Lanese published 3 days ago

Medicine & Drugs

科学家发现了一种出现来对抗POLG相关疾病背后的常见突变的化合物，罕见的伤害线粒体DNA的症状。

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POLG相关疾病是一种都被一个基因中一个关键线粒体蛋白突变造成的多样家族症状。一种新发现的分子可能是一种承诺的治疗方法。(Image credit: KATERYNA KON/SCIENCE PHOTO LIBRARY via Getty Images)

线粒体是细胞的发电房，携带独特的在特定疾病中突变的DNA，造成细胞是能量饥饿的。现在科学家们已经发现了一种能逆转这些基因疾病背后常见突变的影响的它的同类中的第一个分子。

意大利帕多瓦大学生物医学科学系和帕多瓦神经科学中心的副教授卡洛·维斯科米说，“它们[突变]能造成非常不同的没有治愈是可利用的的疾病”。

维斯科米说，“我认为这篇论文真的做出一个突破，这可能为这些症状打开惊人的可能性”，他并没有参与这项研究但之前与一些作者合作过。

维斯科米说，这项工作的一个限制是它没有证明这种分子在活的动物或人中多好起作用。但从研究的背后，科学家们继续开发了一种类似的目前正在在人类中试验的分子。该试验被普列泽尔（Pretzel）治疗公司进行，该论文的几位作者都隶属为创始人、顾问、员工或股东。该试验将在健康的个人身上测试该药物的安全性，明年该公司计划在线粒体疾病患者身上开展一项试验。

瑞典哥德堡大学医学生物化学和细胞生物学系教授合著者克莱斯·古斯塔夫松告诉《生活科学》杂志，“该研究小组的背景研究是一个朝向启动正在进行的试验的重要一步”。

极其多变的疾病

这项研究发表在今年4月的《自然》杂志上，集中在聚合酶伽马相关疾病上，简称为POLG相关疾病。据估计这些罕见的遗传性疾病影响着全球1万分之一的人，都被POLG基因中的突变造成，POLG基因编码线粒体中的一种关键蛋白质。

线粒体内的DNA需要随新的线粒体被弄成被复制。线粒体DNA在氧化应激一样因素破坏它后也必须被修复。然而POLG基因中大约有300个不同的突变通过搅乱负责该工作的酶聚合酶（POLG）脱轨这个复制和修复过程。

POLG突变体刺激有害突变在线粒体DNA中积累，造成DNA块随着时间被删除或者两者兼有。POLG疾病造成宽广范围因人而变的症状，不同的进展速度取决于一个人携带什么突变以及他们已经从父母那里继承了多少副本。维斯科米告诉《生活科学》杂志，“它是极端的变化的”。

阿尔珀斯-哈滕洛彻综合征是最严重的POLG疾病之一，典型的在2岁至4岁之间开始触发症状；造成肝功能衰竭和癫痫发作；并在症状出现后的四年内死亡。一些与POLG相关的疾病在出生后出现更早即出生后不久，而另一些疾病出现更晚在12-40岁之间，甚至在40岁之后。40岁后出现症状的患者有最好预后，最初的症状相当轻，包括眼睑下垂和眼肌无力。

一般来说，POLG疾病患者在他们的症状首次出现后存活3个月到12年之间。

高级研究员和线粒体DNA复制组负责人美国国家环境健康科学研究所的威廉·科普兰说因为数百的突变触发这些症状，他们将挑战解决基因编辑方法如CRISPR，他没有参与这项研究。他在一封电子邮件中告诉《生活科学》杂志，因此不同的研究小组已经探索用小分子来治疗这些疾病，有有限的成功。

科普兰说，使这项新研究独特的是它已经引入了“第一种专门针对POLG基因突变形式的药物”，他补充说至少在实验室皿实验中，这种药物出现显著的改善POLG蛋白的功能。

狩猎一种承诺的药物

研究人员理论化如果他们能找到一种增强健康POLG活性的药物，同样的药物可能也对突变版本起作用。他们通过筛选27万种化合物来看它们如何影响健康POLG的活性开始。这揭示了一种承诺的分子，该小组化学上调整了来增加它的效力并在普通突变体上进行了测试。他们将优化后的分子版本标榜为PZL-A。

在这项研究中，研究人员只集中在了4个POLG突变体上，而不是研究所有300个。然而他们指出大约70%的POLG疾病患者至少携带这四种突变中的一种。

该团队使用了一种叫冷冻电子显微镜的技术来详细揭示该分子如何与每个突变体以及与健康的POLG相互作用。作者在他们的论文中指出，蛋白质由一个A组件和两个B组件一起适配的三个部分组成。分析揭示了PZL-A化合物位于A和B之间的一个口袋中。这个口袋恰好不被最常见的致病[POLG]突变影响。

维斯科米说，在那里结合分子增强蛋白质的整体稳定性；反过来这又增强它的复制和修复DNA的能力，无论是否一个突变存在。他们没有测试所有现有的突变，但他们测试的突变在某种意义上似乎都被通过使用这种化合物“拯救”。

研究人员通过对他们探索的四种常见突变患者的细胞进行了实验室培养皿实验，支持了这些初步发现。首先研究人员耗尽了细胞中的线粒体DNA来看细胞能多快恢复丢失的DNA。用这种化合物恢复了它们的DNA处理过的细胞比未处理的细胞远更快，甚至在一些实验中保持了这种蛋白质的健康版本。

古斯塔夫松说“我还没有准备好接受这个结果——我们实际上会找到一块石头来杀死所有这些鸟，但我们没有”。

科普兰同意，他说“我很惊讶这样一个小分子能稳定POLG的突变形式”以及稳定和改变健康版本的蛋白质的活性。

该团队已经开始在其他的POLG突变体上测试这种化合物。古斯塔夫松说到目前为止他们已经发现我们在许多其他突变中看到了影响。这项最近的研究成果尚未发表。他补充说，与此同时该临床试验才刚刚开始试验一种在结构上与PZL-A非常相关的分子。