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(2024-12-14 14:14:26)
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“医学需要一种替代品”：“噬菌体说悄悄话者”怎样目标用病毒取代抗生素
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第一批抗生素使从前致命的感染可以治愈的，它们的早期开发人员有一个诺贝尔桂冠。但这些神奇的药物很快揭示了它们的致命弱点：当抗生素被过度使用时随它们被设计来杀死的细菌进化了已经逃逸策略它们变得更少效果的。这一缺陷已经促使科学家来寻求替代解决方案。
对抗生素的一种替代方案是噬菌体疗法，它驯服病毒来攻击细菌细胞。噬菌体疗法一个多世纪前就想到了，随抗生素升到突出落入搁置，但最近该领域已经见到了一个复苏。科学记者泽尔多维奇（Lina Zeldovich）在《活着的医学：一种拯救生命的疗法如何几乎丧失——以及为什么当抗生素失效时它将拯救我们（The Living Medicine: How a Lifesaving Cure Was Nearly Lost — and Why It Will Rescue Us When Antibiotics Fail）》（圣马丁出版社，2024年）中讲述噬菌体疗法和它的提倡者的复杂历史，同时也强调这种疗法在未来如何可以拯救人类。
噬菌体说悄悄话者
比斯瓦斯（Biswajit Biswas）抽出一个装满噬菌体的注射器并一个接一个注射进他的实验室小鼠体内。小鼠没有生病，因此他不是正在用噬菌体作为药物。他只是要知道噬菌体会在小鼠体内持续多久——一项类似于艾丽阿瓦（（Giorgi）Eliava）和海热勒（（Félix）d'Hérelle）从前来了解噬菌体在啮齿动物体内多快旅行进行的实验。在大约一天内，比斯瓦斯将测试小鼠的血液来看是否噬菌体仍漂浮在它们内。典型的大多数噬菌体会消失，因为它们迅速的被肝脏和脾脏过滤，但有时仍然剩下一个微小部分。比斯瓦斯将收获幸存者，生长它们并再次将它们注射到小鼠体内。
20世纪90年代中期，比斯瓦斯正工作在美国国立卫生研究院科学家、早期噬菌体爱好者的梅里尔（Carl Merril）的实验室里正在用噬菌体来治疗疾病的想法玩着的这个非传统项目上。在刚好桑德罗（（Alexander）Sandro（Sulakvelidze） ）和莫里斯（（Glenn）Morris）正在进行第一次噬菌体对话并一起提出他们的万古霉素耐药肠球菌（VRE）提案时他们的小鼠正在进行血液检测。地理位置上两个团队彼此不远。两者都位于马里兰州。两人了解了噬菌体为药物代理，这医学领域剩下的人视为无稽之谈。
然而，梅里尔从一个不同角度走近了这个问题。不是用噬菌体治疗生病的小鼠，而是他要知道活着的药物在一个生物体内能存活多久。在人类和动物中，肝脏、脾脏和免疫系统处理外来入侵者并迅速的过滤它们。梅里尔要知道噬菌体在它们被人体的自然防御机制吞噬之前能坚持多久。他还要知道是否噬菌体可以进化来避免被吞噬。通过精心挑选幸存的噬菌体并再次注射它们，比斯瓦斯和梅里尔希望找到答案。
比斯瓦斯解释道，“这是一个选择过程，我正在培养噬菌体并将它们静脉注射和腹腔注射到小鼠体内，第二天在13或18小时后，我会放小鼠血并取这些噬菌体并再次生长它——一轮又一轮” 。这是一种类似于海热勒在他的书《噬菌体和恢复现象（The Bacteriophage and the Phenomenon of Recovery）》中概述的方法，艾丽阿瓦翻译了这本书。
比斯瓦斯最初来自印度，跟随了家族的传统并获得了一个兽医学位。20世纪80年代中期工作在畜牧业，他越来越担心观望了抗生素的既对抗感染又发胖动物的增加使用。在寻找可能的替代品时他遇到了追溯回到20世纪初的有趣的科学文献，当时海热勒的成功的噬菌体实验促使了医生首先用它们来治疗疾病。
这是一个人类存在物和他们的贪婪和滥用东西的控诉。卡尔·梅里尔评论《箭匠（Arrowsmith）》
1930年至1935年之间，英国医疗官员莫里森（J.Morison）中校受海热勒工作的启发，在印度霍乱流行期间用了噬菌体治疗和预防。1932年，他报告说在噬菌体治疗的瑙冈地区霍乱死亡人数很少，比较到在哈比甘杰地区拒绝使用这种治疗的474人死亡人数。
比斯瓦斯说，“我读到一篇英国人实际上使用恒河噬菌体来治疗霍乱的论文，他们在一个村庄的水井里接种了疫苗，这降低了霍乱的发病率” 。
作为一个印度的兽医，比斯瓦斯说没有一种来用噬菌体实验的方法。但后来和桑德罗一样，他在20世纪90年代来到美国攻读博士学位。他降落在与桑德罗相同的地方马里兰大学。在那里他找到了一个盟友梅里尔，他同样对吃细菌的着迷。作为一名美国国立卫生研究院的科学家，梅里尔观望了抗生素失去它们的冲力，知道了医学需要一种替代品。“当我在20世纪70年代开始我的职业生涯时我们认为抗生素做得很好。到20世纪90年代，很明显我们将要有问题。我认为噬菌体值得一试” 。
回到20世纪70年代，梅里尔在冷泉港参加暑期课程后已经变的对噬菌体产生了兴趣。这门课程集中在噬菌体的基本生物学上，但对梅里尔它留下了两个没有被回答的问题。
梅里尔问他的教授，“我们为什么不用它们治疗传染病呢？”这名男子告诉他去读辛克莱·刘易斯写的《箭匠》——在1925年春天就在他如此壮观治愈了埃及瘟疫之前不久让海热勒兴奋不已的这本书。这位教授的打算是向梅里尔展示为什么噬菌体已经变得失去信誉，但这并不是他发现的。事实上，梅里尔意识到他的教授可能浏览了这本书，如果他毕竟读过这本书。梅里尔说，“他没有读《剑匠》，因为如果你真的仔细阅读它，它不是噬菌体的控诉。它是一个人类存在物和他们的贪婪和滥用事物的控诉” 。
梅里尔的另一个大问题是关于噬菌体一旦它们进入人体特别是循环系统发生什么。免疫系统消灭它们吗？多快？有些能坚持吗？从最初将噬菌体注射到小鼠体内的实验，他发现甚至在免疫系统细胞将噬菌体作为外来生物吞噬之前肝脏和脾脏过滤掉了它们。他回忆道“我的下一个问题是我们能找到一种不会被肝脏吸收的噬菌体菌株吗？这样一个菌株会是更有效的” 。
梅里尔碰巧是监督比斯瓦斯博士研究委员会的成员，有一天他们开始交谈。比斯瓦斯回忆道，“我告诉他我之前在我的研究生学习中用噬菌体制作一个噬菌体库，主要用于分子生物学工作”。梅里尔很感兴趣。他告诉比斯瓦斯，“我喜欢尝试来用噬菌体克服抗生素耐药性问题。你愿意来我的实验室工作吗？”比斯瓦斯很感兴趣。“我说，‘这是一个有趣的想法。我能在那个领域工作’” 。
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在他加入梅里尔的实验室后的一段时间里，比斯瓦斯的日子围绕着给小鼠注射抗大肠杆菌和鼠伤寒沙门氏菌的噬菌体，然后采它们的血液检测来看吃细菌者多快吃掉它们自己从循环消失。大约一天后，除了一小部分噬菌体外大多数噬菌体都消失了。比斯瓦斯会过滤它们并再次重复这个过程。
前几轮没有展示多大成功。但后来比斯瓦斯注意到幸存者的数量增加了。他回忆道，“令人惊讶的是在第十一轮后，我们看到来自血液的噬菌体滴度越发更高，因此我们隔离了那些长时间循环或长时间游泳的噬菌体”。与海热勒类似他们也转向了希腊神话，以他们乘坐叫阿尔戈号船取回金羊毛的杰森和阿尔戈英雄的名字命名他们的新发现的强大生物。虽然技术上讲噬菌体不能它们自己游泳，但它们只是漂浮着，比斯瓦斯和梅里尔喜欢这个词。“我们叫它们为Argo1和Argo2噬菌体，因为它们是好的游泳者”。
比斯瓦斯和梅里尔选择的两种Argo噬菌体不仅是优秀的游泳者而且非常出色。Argo1的18小时存活率比比斯瓦斯开始的菌株更高16000倍。Argo2的13000倍更高。值得注意的是这些Argo噬菌体也比它们最初的同类药物做的更好。比斯瓦斯说，“当你用任何一种噬菌体治疗时小鼠存活。但当我们用Argo噬菌体治疗它们时它们会远更快恢复，因为噬菌体在它们体内持续更长时间” 。
免责声明
来自Lina Zeldovich的“活着的医学：一种拯救生命的疗法如何几乎丧失——以及为什么当抗生素失效时它将拯救我们（The Living Medicine: How a Lifesaving Cure Was Nearly Lost — and Why It Will Rescue Us When Antibiotics Fail）”。版权所有©2024作者，经圣马丁出版集团许可转载。
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