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“看所有我们不了解的这一切”：研究揭开阿尔茨海默病的整个新层

(2024-05-24 07:11:37)

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杂谈

健康

“看所有我们不了解的这一切”：研究揭开阿尔茨海默病的整个新层

By Nicoletta Lanese

published 55 minutes ago

Alzheimers & Dementia

一项新的研究开始来打开大脑生物学和阿尔茨海默病的一个未被充分研究的方面。

不同版本的RNA（如图）分子可能在阿尔茨海默病中起一个鲜为人知的角色。 (Image credit: CHRISTOPH BURGSTEDT/SCIENCE PHOTO LIBRARY viaGetty Images)

新的研究提示被单个基因编码的不同版本的RNA可能在阿尔蔡默病中起一个角色。科学家们希望这些基因分子可以指向新的治疗方法和在症状发生之前发现这种疾病的方法。

这项新研究于周三（5月22日）发表在《自然生物技术》（Nature Biotechnology）杂志上，放大关于一个DNA的表亲RNA。除其他功能外，RNA从DNA中复制指令并将它们中继给一个细胞的蛋白质构建者。不过，通过一种叫“选择性剪接”的过程一个基因能诞生许多版本的叫同种型的RNA，而这些RNA又可能在细胞功能中起非常不同甚至相反的角色。

这是可能的，因为基因被由叫外显子和内含子的构建块组成。外显子包含制造蛋白质的重要指令，为制造RNA细胞机制通常的“拼接”出内含子，只留下外显子。但选择性剪接为新的可能性打开大门——细胞可能与内含子一起切掉一些外显子，或者可能在最终的RNA分子中留下一些内含子。这种剪接过程背后的策划者被称为剪接体，它的剪接被细胞中的各种分子指导。

这样，由于剪接体一个基因能制造许多RNA，资深研究作者、肯塔基大学医学院首席研究员兼助理教授马克艾伯特说，尽管“大多数基因只表达单一的同种型，有有倍数的很大比例，但也有一些有一个狂的数字”，偶尔几十个或几百个。

在他们的人脑组织的新研究中，艾伯特和他的同事们发现了700种以前从未被描述过的RNA同种型。他们发现了在患有阿尔茨海默氏症和没有阿尔茨海默氏症的人的大脑中近100种不同的这些同种型的水平。

值得注意的是，这些同种型背后的基因在两组人中是同样活跃的。这提出如果科学家只观察一个基因的整体活性而不观察它正在制造的不同RNA，他们会错过这种细微差别。

艾伯特告诉生活科学杂志，“我们正试图强调的部分是观察所有这些我们不理解的东西”。

对这项研究，研究小组分析了来自12名已故器官捐献者的脑组织，这些器官捐献者去世时年龄在75至90岁之间，其中六名捐赠者患有阿尔茨海默病，而六名没有认知障碍。研究人员用一种叫“长读测序”的技术来拍摄脑组织中存在的RNA的快照。

共同第一作者波那多和波尔说，来自同一基因的同种型往往是“彼此非常相似”，他是艾伯特实验室的博士生。因此，如果你只分析每个RNA的一小段，和波尔告诉生活科学杂志， “你真的不能告诉该片段是来自同种型A、B还是C”。顾名思义，长读测序观察长链的RNA，使研究人员能够捕获在较短读长中可能遗漏的同种型差异。

在700个新发现的同种型中，有430个可以被联系回到已知的基因，其中53个来自先前研究中已经被与健康状况相关的基因。值得注意的是，与阿尔茨海默氏症中发现的异常淀粉样蛋白和τ蛋白相关的两个基因——APP和MAPT——分别产生了五种和四种同种型。

当研究小组将阿尔茨海默氏症患者的大脑与没有这种疾病的患者比较时一些同种型脱颖而出。例如，一种叫TNFSF12的基因制造了两种不同的同种型，第一种被在阿尔茨海默氏症患者的大脑中增强，第二种在健康的大脑中更高。过去，TNFSF12基因已经被联系到在阿尔茨海默病中看到的脑部炎症，但因为该基因制造多种同种型，可能需要更多的工作来揭示这种炎症背后的是哪个。