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(2024-04-15 19:03:29)
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病毒最后揭示它们的复杂社会生活
新的研究已经揭开了一个充满欺骗、合作和其他阴谋的病毒的社会世界，提示病毒仅作为一个团体的成员有意义。
远离孤立粒子，病毒参与细胞和宿主内的社会行为。Carlos
Arrojo for
April 11, 2024
自从病毒在19世纪末见光以来，科学家们已经将它们与剩下的生命区分开。病毒比细胞远更小，在它们的蛋白质外壳内它们几乎不携带基因。它们不可能生长、复制它们自己的基因或做更多任何事情。研究人员假设了每种病毒都是一个单独的独自漂移过世界的粒子，仅当它碰巧撞到可以摄入它的正确细胞时能够来复制。
新加坡科学研究和技术传染病实验室的病毒学家马尔考威戈奴兹说，这种简单性是第一位吸引了许多科学家到感染病毒的。“我们正试图成为一个简化主义者” 。
那个简化主义回报了。对病毒的研究对现代生物学的诞生是至关重要的。缺乏细胞的复杂性，它们揭示了关于基因如何工作的基本规则。但病毒简化主义以一个代价而来，威戈奴兹说，通过假设病毒是简单的，你盲目你自己它们可能以你还不知道的方式是复杂的可能性。
例如，如果你认为病毒为孤立的基因包，来想象它们有一个社交生活会是荒谬的。但威戈奴兹和一群一样思维的病毒学家毕竟并不认为这是荒谬的。近几十年来，他们已经发现了病毒的一些奇怪的如果病毒是孤立的颗粒就没有意义的特征。相反，他们正在揭开一个惊人的复杂的病毒社会世界。就像研究人员有时叫他们自己为社会病毒学家一样，他们相信病毒仅作为一个团体的成员才有意义。
社会病毒学领域仍然是年轻的和小的。第一次专门讨论病毒社会生活的会议于2022年举行，第二次会议将于今年6月举行。总共有50人将出席。尽管如此，社会病毒学家争论他们新领域的涵义可能是深厚的。如果我们认为病毒彼此是相互隔离的像流感这样的疾病没有意义。如果我们能破译病毒的社会生活，我们可能能够利用它来对抗其中一些病毒创造的疾病。
在我们的鼻子下
近一个世纪以来一些病毒的社会生活的最重要的证据一直位于常见观望中。在20世纪30年代初发现流感病毒后，科学家们弄清了如何通过将病毒注射进一个鸡蛋中并让它在鸡蛋内倍增来成长病毒的库存。然后，研究人员可以用新病毒来感染实验室动物进行研究，或者将它们注射到新的鸡蛋来保持新病毒的生长。
在20世纪40年代末，丹麦病毒学家普乐本冯马格努斯（Preben von Magnus）在培育病毒时注意到了某些奇怪的事情。当他将在一个鸡蛋中产生的许多病毒注射到另一个鸡蛋时它们不能够复制。到第三个传播周期时只有万分之一的病毒仍然能复制。但在随后的周期中有缺陷的病毒变得越来越罕见，复制的病毒反弹回来。冯·马格努斯怀疑不能复制的病毒还没有完成发育，因此他叫它们为“不完整的”
加州大学戴维斯分校的萨姆狄阿子穆诺子（Sam Díaz Muñoz）将最初发展的用于描述动物行为的社会进化理论包括欺骗和合作等概念应用到病毒-病毒的相互作用。Courtesy of Sam Díaz-Muñoz
在后来的几年里，病毒学家将不完整病毒的繁荣和萧条命名为“冯·马格努斯效应”。对他们这是重要的，但仅作为一个来解决的问题。因为没有人已经在实验室培养物外看到过不完整的病毒，病毒学家弄清了它们是人造的并想出了清除它们的方法。
加州大学戴维斯分校的病毒学家萨姆狄阿子穆诺子回忆在该领域内普遍观点时说，“你不得不从你的实验室库存消除这些病毒，因为你不想要它们与你的实验干扰，因为这不是‘自然的’” 。
20世纪60年代的研究人员观察到不完整的病毒基因组比典型病毒的基因组更短。这一发现强化了许多病毒学家的不完整的病毒是有缺陷的怪异病毒的观点，缺乏需要来复制的基因。但在2010年代，廉价、强大的基因测序技术使不完整的病毒实际上在我们体内是丰富的清楚。
在2013年发表的一项研究中，匹兹堡大学的研究人员对流感患者的鼻子和嘴巴拭子检查。他们从样本中拉出了流感病毒的基因物质并发现其中一些病毒正在缺失基因。当受感染的细胞错误的复制了一种功能性病毒的基因组时发育迟缓的病毒进入存在，意外的跳过基因的延伸段。
其他研究证实了这一发现。他们还揭示了不完整病毒能形成的其他方式。例如，某些类型的病毒携带混乱的基因组。在这些案例中，一个受感染的细胞开始复制一个病毒基因组只是来逆转通过的路段，然后向后复制基因组到它的起点。当突变破坏一个基因的序列以便它不能再制造一个功能蛋白时其他不完整的病毒形成。
Merrill Sherman/Quanta Magazine
这些研究推翻了冯·马格努斯的不完整病毒只是实验室实验的一个人为物的旧假设。狄阿子穆诺子说，“它们是病毒生物学的一个自然部分”。
在我们体内发现不完整的病毒已经激发了对它们的新一轮科学兴趣。流感不是唯一的：许多病毒以不完整的形式而来。在患呼吸道合胞病毒（RSV）和麻疹等感染任中发现的病毒中它们占大多数。
科学家们已经想到冯·马格努斯的不完全病毒的新名字。有些人叫它们为“有缺陷的干扰粒子”，另一些叫它们为“非标准的病毒基因组”
狄阿子穆诺子和他的同事们已经给它们起了另一个名字：骗子。
一个病毒的诈骗
不完整的病毒典型的能进入细胞，但一旦在细胞内它们不能靠它们自己复制。它们缺乏一些对劫持它们的宿主的蛋白质制造机制是至关要紧的基因，比如被称为聚合酶的基因复制酶。为了复制它们不得不来欺骗。它们不得不利用它们的病毒同伴。
幸运的是对骗子细胞往往被不止一个病毒基因组感染。如果一种功能性病毒出现在一个骗子的细胞中，它将制造聚合酶。然后骗子能借用其他病毒的聚合酶来复制它自己的基因。
在这样一个细胞中，两种病毒竞相来复制它们自己的基因组。骗子有一个深刻的优势：它有更少的来复制的基因物质。因此聚合酶比复制一个完整的基因组更快复制一个不完整的基因组。
随不完整的病毒和功能性病毒从一个细胞移动到另一个细胞它们的边缘在一个感染过程中甚至变得更大。耶鲁大学研究病毒社会进化的博士后埃舍尔里克斯说，“如果你是一半长并不意味着你获得两倍的优势。这能意味着你获得一千倍甚至更多的优势” 。
其他骗子病毒有起作用的聚合酶，但它们缺乏制造蛋白质外壳来包裹它们的基因物质的基因。它们通过躺着等待一个功能性病毒出现复制；然后它们把它们自己的基因组偷偷溜进它产生的外壳中。一些研究提示骗子基因组可能比功能基因组更快地进入外壳内部。
埃舍尔里克斯的一定都出现在一个来复制的细胞内的多部分体病毒的探究已经表明可能看起来像病毒合作一样的可能已经从欺骗进化了，他说，“在病毒中冲突占主导地位”。Nora Pyenson
无论一个不完整病毒常用哪种策略来复制，结果都是一样的。这些病毒不为合作的代价支付，甚至因为它们利用其他病毒的合作。
狄阿子穆诺子说，“一个骗子靠它自己不可怜的，它在与另一种病毒关系中做的更好，如果有很多骗子，就没有人来利用，从一个进化的角度这就是你需要来定义欺骗的所有” 。
这个定义的最后一部分摆出一个难题。如果骗子是如此惊人地成功——真的它们是——它们应该将病毒驱动向灭绝。随着一代又一代的病毒从旧细胞中爆发并感染新细胞，骗子应该获得越来越常见。它们应该保持复制，直到功能性病毒消失为止。没有留下任何功能性病毒，骗子不能够靠它们自己复制。整个病毒群体都应该被吸进遗忘。
当然，诸如流感病毒显然正在清楚的逃离这种迅速的灭绝，因此它们的社会生活中一定有比一个欺骗的死亡螺旋更多的东西。圣路易斯华盛顿大学医学院的病毒学家卡罗丽娜洛佩兹相信，一些看起来像它们正在欺骗的病毒实际上可能在病毒社会中起一个更为良性的角色。不是利用它们的伙伴病毒，而是它们合作帮助它们兴旺。
洛佩斯说，“我们认为他们为一个团体的部分，每个个体都起一个关键角色” 。
防止耗尽
洛佩斯的倡导进入社会病毒学世界始于21世纪初随她研究了仙台病毒，一种感染小鼠的病原体。研究人员多年来知道仙台病毒的两种毒株不一样的行为。其中一种名为SeV-52的病毒善于逃脱免疫系统的注意，允许病毒来造成大规模感染。但感染了另一种毒株SeV Cantell的小鼠迅速提高了一个强有力的防御，帮助它们迅速的康复。洛佩兹和她的同事发现了差异在于SeV Cantell产生了许多不完整的病毒。
不完整的病毒如何触发小鼠的免疫系统？在一系列实验后，洛佩斯和她的同事确立了不完整的病毒造成它们的宿主细胞来激活一个警报系统。这些细胞产生一种叫干扰素的信号，让邻近的细胞知道一个入侵者已经到来。这些细胞能为抵御病毒做好准备，防止感染像野火一样通过周围组织蔓延。
假设了虽然不完整的病毒可能在一个特定的细胞内欺骗，但它们的总体效果——检查保持传染性传播——可能使整个病毒群落受益。Matt Miller / Washington University School Of Medicine
这种现象不是一个仙台病毒的怪癖，也不是小鼠免疫系统的。当洛佩兹和她的同事将他们的注意力转向呼吸道合胞病毒（RSV）时，他们发现了在自然感染中产生的不完整病毒也从受感染细胞触发一个强烈免疫反应。
这种影响困惑了洛佩斯。如果不完整的病毒是骗子，对它们来引发一个宿主缩短一个感染时间没有意义的。一旦免疫系统摧毁了功能性病毒，骗子会不用任何来利用的受害者被留下。
洛佩兹发现了如果她以一种新的方式观察病毒她的结果是有意义的。洛佩斯不是把重点放在不完整的病毒正在欺骗的想法上，而是开始把它们和功能性病毒视为一起朝向共享长期生存的目标工作。她意识到如果功能性病毒不可控制的复制，它们可能会在传播到一个新宿主之前压倒并杀死它们的当前宿主。那会是自我欺骗的。
洛佩斯说，“你需要一定程度的免疫反应，刚好保持你的宿主存活足够长的时间让你继续前行”。
她说，这就是不完整病毒进来的地方。它们可能统治感染以便它们的宿主有一个让病毒传染给下一个宿主的机会。以那种方式，功能性病毒和不完整的病毒可能正在合作。功能性病毒产生了来制造新病毒的分子机制。与此同时，不完整的病毒减缓功能性病毒的速度来避免耗尽它们的宿主，这将结束整个团体的传染轮。
近年来，洛佩斯和她的同事已经发现，不完整的病毒能以多种方式抑制感染。例如，它们能触发细胞来反应，就好像它们受热或冷的压力一样。一个细胞的应激反应的部分会关闭蛋白质制造工厂来节省能量。在这个过程中，它还会停止更多病毒的产生。
在2月份发表的一项新研究中克里斯托弗·布鲁克报告了一个受感染的细胞能产生数百种由不完整的病毒基因组编码的神秘蛋白质，这对科学来说是新的。Fred Zwicky
伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的病毒学家克里斯托弗·布鲁克同意洛佩斯的病毒存在于团体中的观点。更重要的是，他怀疑不完整的病毒在细胞中还有他和他的同事们还没有弄清楚的其他工作。
布鲁克正在流感病毒中寻找这些工作的证据。一个完整的流感病毒有八个基因片段，通常制造12个或更多的蛋白质。但当受感染的细胞产生不完整的病毒时，它们有时会跳过一个基因的中间，将头尾缝合。尽管这剧烈的变化，这些改变的基因仍然产生蛋白质——但新的蛋白质可能有新的功能。在2月份发表的一项研究中，布鲁克和他的同事在感染流感的细胞中发现了数百种这些新蛋白质。因为这些蛋白质对科学是新的，研究人员正试图弄清楚它们做什么。对其中一种蛋白质的实验提示它锁定在由完整病毒制造的聚合酶蛋白质上，阻止它们复制新的病毒基因组。
然而，就在现在科学家们基本上忽视不完整的病毒通过产生如此多奇怪的蛋白质完成的。布鲁克说，“我的有限的想象力没有触及什么是可能的一个小部分，这是病毒来玩的原材料” 。但他怀疑产生所有这些奇怪蛋白质的不完整病毒是骗子。
布鲁克说，“如果它们真的正在像纯粹的骗子一样行动，我预测会有实在的选择性压力来尽量减少它们的生产，而我们总是看到它们” 。
模糊的线条
社会病毒学家现在正试图弄清楚病毒世界中只是有多少正在发生的欺骗和合作。研究动物行为的科学家知道这能是多难。一个个体可能在某些情况下欺骗，在另一些情况下合作。对一种看起来像合作的行为来自欺骗演变也是有可能的。
里克斯同意不完整的病毒可能是病毒团体中有生产力的部分。但他认为，甚至当他们看起来正在合作实际上它们仍然正在欺骗时考虑这样一种可能性总是很重要的。进化理论预测在病毒中由于它们的微小基因组欺骗将往往发生。里克斯说，“在病毒中冲突占主导地位”。
Merrill Sherman/Quanta Magazine
事实上，欺骗能产生看起来像合作一样的适应。里克斯最喜欢的这种隐性冲突的例子之一是纳米病毒，它感染欧芹和蚕豆等植物。纳米病毒以一种惊人的方式复制。它们总共有八个基因，但每个病毒颗粒只有八个基因中的一个。仅当所有纳米病毒颗粒每个携带八种不同基因之一一下子都正在感染同一植物时它们复制。植物细胞从所有八个基因制造蛋白质以及它们基因的新拷贝，这然后被包装成新的外壳。
你可以观察纳米病毒，看到一个教科书式的合作案例。毕竟，病毒不得不一起工作让它们中任何来有一个复制的机会。这种安排让人想起一个蜂箱的分工，在这种分工中，昆虫分担采集花蜜、照料幼虫和寻找新的蜂箱移动地点的工作。
但里克斯和他的同事已经绘制了纳米病毒和其他所谓的多部分体病毒如何通过欺骗已经进化的。
在合作的表象之下躺着病毒的欺骗。
想象纳米病毒的祖先从包装在一个病毒基因组中的所有八个基因开始。然后，病毒意外的产生了只有一个基因的不完整的骗子。随功能齐全的病毒复制它的基因，这个骗子将兴旺。如果一个第二个骗子进化，携带一个不同的基因，它将获得利用完整病毒的同样益处。
当里克斯和他的同事为这种进化场景建立数学模型时，他们发现了病毒能很容易分解成更多的欺骗。它们将保持分裂，直到没有一种可以靠它们自行复制的原始病毒被留下。纳米病毒现在可能依靠彼此生存，但这只是因为它们的祖先彼此免费加载了彼此。在合作的表象下躺着病毒的欺骗。
梳理病毒社会的性质将需要多年的研究。但解开这个谜团可能带来一个巨大的回报。一旦科学家了解病毒的社会行为，他们可能能够使病毒相互对抗。
扭转局面
在20世纪90年代，进化生物学家能够帮助告知抗病毒药物。当患有艾滋病毒的感染者服用单一的抗病毒药物时，病毒很快进化出了来躲避药物的能力。但当医生相反开的药是三种抗病毒药物的组合时病毒变得更难全部逃脱。一种病毒获得突变来抵抗这三种药物的机会是天文学上小的。因此，艾滋病毒药物鸡尾酒甚至今天仍然有效的。
社会病毒学家正在调查是否进化生物学能再次帮助对抗病毒。他们正在寻找以病毒欺骗和合作方式的脆弱性，这他们能利用将感染带到一个停止。威戈奴兹说，“我们视它为扭转病毒的局面”。
威戈奴兹和他的同事在感染寨卡病毒的小鼠身上测试了这一想法。他们工程了不完整的可以无情的利用功能性寨卡病毒的寨卡病毒。当他们将这些骗子注射进受感染的小鼠体内时，动物体内的功能性病毒种群迅速的崩溃。法国Meletios Therapeutics公司已批准威戈奴兹的骗子病毒，并已经将它们开发为多种病毒的潜在抗病毒药物。
在纽约大学，本屯奥沃尔和他的同事们正在从流感病毒工程一种可能是一种甚至更有效的骗子的。他们正在利用病毒生物学的一个怪癖：偶尔来自感染同一细胞的两种病毒的基因物质最终将会被包装成一种新的病毒。他们好奇是否他们可以创造一种可以轻易入侵功能性流感病毒的基因组的欺骗病毒。
不完全病毒可被用于医学吗？本屯奥沃尔的尖端研究已经生产了一种使小鼠配备了来存活一个致命的流感毒株的骗子病毒的鼻喷雾剂。然而，由于这种骗子病毒能在动物之间传播，监管机构批准这样一种人类药物的可能性似乎低的。Marcel Indik Photography
纽约大学的研究小组从感染流感的细胞中采集了不完整的病毒。从这批病毒中，他们识别了一种非常善于将它的基因溜进功能齐全的流感病毒的超级骗子。由于骗子的破坏，由此产生的混合病毒不善于复制。
为看这种超级骗子作为一个抗病毒药物的效果，本屯奥沃尔和他的同事将它包装成一种鼻喷雾剂。他们用一种致命的流感病毒感染了老鼠，然后将超级骗子喷到老鼠的鼻子里。这种超级骗子病毒是如此善于利用功能性病毒并减缓它们的复制以至于小鼠在几周内设法从流感中康复。没有来自超级骗子的帮助，这些动物就死了。
当研究人员在老鼠被感染之前将超级骗子喷到它们的鼻子里时他们得到了甚至更好的结果。超级骗子在老鼠体内躺着等待，一旦功能性流感病毒它们到达就会攻击。
然后本屯奥沃尔和他的同事们转移他们的实验到雪貂上。雪貂更像人类一样体验感染流感：特别是与小鼠不同，流感病毒很容易从一只生病的雪貂传播到相邻笼子里的健康雪貂。科学家们发现了鼻腔喷雾迅速的降低了受感染雪貂体内流感病毒的数量，就像他们在老鼠中看到的那样。然而，当科学家们观察受感染的雪貂传染给健康动物的病毒时他们感到惊讶了。它们不仅传播正常的病毒，还传播隐藏在蛋白质外壳内的超级骗子。
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这一发现提出一种诱人的超级骗子可能能够阻止一种新型流感的传播的可能性。如果人们接种了超级骗子病毒的喷雾，他们可以很快从感染康复。如果他们确实把新的病毒株传给了其他人，他们也会传过超级骗子来阻止它。本屯奥沃尔说，“这是一种流行病中和剂”。
至少在概念上这是真的。本屯奥沃尔将需要在人类身上进行一个临床试验来看它是否能像它在动物身上一样起作用。然而，他说监管机构关于批准这样一项实验有不安的，因为这不仅仅是给人们一种对他们自己体内的病毒有效的药物，而且是一种可以传播给他人的药物，无论他们是否同意它。本屯奥沃尔说，“这似乎是死亡之吻” ，他希望将社会病毒科学转化为医学。
狄阿子穆诺子（认为，关于当我们还有很多东西要学时利用社会病毒学是谨慎的是正确的。用一种惰性分子创造药物是一回事。来部署病毒的社交生活是另一回事。狄阿子穆诺子说，“这是一种活的、不断进化的东西”。
https://www.quantamagazine.org/viruses-finally-reveal-their-complex-social-life-20240411/
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