一个突变限制可能部分决定跨物种的寿命

By Nicoletta Lanese 

2022/4/27

动物以不同的速率捡起突变。

(Image credit: Clock illustration: Courtesy of Alex Cagan; Background graphic: TEK IMAGE/SCIENCE PHOTO LIBRARY via Getty Images)

     动物在它们的细胞中携带统治它们的DNA多快拾起突变的“突变时钟”。新的研究发现，跨物种动物一旦击中一定数量的突变往往会死亡。

原来是在像人类这样的长寿哺乳动物中，这些突变时钟比在小鼠等短命哺乳动物中滴答的更慢，这意味着人类在小鼠做的在一个更晚的年龄达到那个突变阈值。研究人员说，这一发现可能帮助解决生物学中一个长期存在的谜团。

这个被称为佩托悖论（Peto's paradox）的谜团描述一个自1970年代以来已经蔑视解释的令人困惑的现象。当时，科学家们知道随着时间动物细胞会在它们的DNA中积累突变，并且这为增加的突变数量，因此这些细胞变癌的风险也增加。在纸面上，这暗示世界上最长寿和最大的动物应该面临最高的癌症风险，因为随着时间随着生物体中细胞总数上升捡起致癌突变的机会增加。

但怪的是，大型长寿动物以微小的短寿命动物相似速度患癌症------这就是佩托悖论。现在，在4月13日发表在《自然》杂志上的一项新研究中，科学家们为这个难题提供了一个部分潜在的解决方案：他们发现了短寿命和长寿的哺乳动物都在它们的一生中积累了相似数量的基因突变，但长寿的动物以一个远更慢的速度这样做。

 “我真的对不同物种的寿命和突变率之间关系的强度感到非常惊讶” ，研究结果帮助解释佩托悖论的一个方面，表明有一个长寿并不会把动物放在更高的致癌突变风险上。然而，作者没有发现动物的体质量与它们的突变时钟之间一个强的联系，因此他们的结果并没有解决为什么大型动物没有高癌症发病率的问题。

萨甘说，这些结果确实支持动物衰老的理论，至少部分是由于随着时间在它们细胞中突变的积累 ------尽管该研究并没有确切地揭示突变怎样贡献到衰老过程。

萨甘说，“基于我们的结果，是的，你能告诉一个哺乳动物当它在它的结肠上皮干细胞中有[大约]3200个突变时接近其物种寿命的终点”，这是该团队分析的特定细胞群。“但我们不认为这是因为在3201时动物会因突变超载死亡”。相反，作者认为动物的突变时钟与衰老之间的关系可能有点更微妙的。

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滴嗒的时钟

这张光显微照片显示一个出现在肠道内壁的隐窝褶皱状结构的横截面. (Image credit: STEVE GSCHMEISSNER/SCIENCE PHOTO LIBRARY via Getty Images)

为了看不同哺乳动物中突变时钟多快滴答，研究小组分析了来自16个物种的基因物质：人类、黑白疣猴、猫、牛、狗、雪貂、长颈鹿、港湾鼠海豚、马、狮子、小鼠、裸鼹鼠、兔子、大鼠、环尾狐猴和老虎。在这些物种中，人类有约为80年的最长寿命，小鼠和大鼠有大约在3到4年之间的最短寿命。

从每个这些物种中，研究人员从“隐窝”中收集了DNA，这些是在小肠和结肠内壁中发现的微小褶皱。每个隐窝中的细胞都从单个干细胞降生，这意味着它们都是该干细胞的克隆。过去的研究提出至少在人类中，随着人年龄增长，隐窝细胞以恒定的速度拾起突变。

萨甘指出，总的来说，研究人员分析了来自16个物种的200多个隐窝组织样本;每个样本都含有几百个细胞。

哈佛医学院助理教授，马萨诸塞州总医院系统生物学中心首席研究员卡米拉纳谢罗夫说，“来测序非常小的细胞群（例如在一个隐窝中发现的细胞群）的基因组的能力是相当新的，因此这项研究在20年前不可能轻易完成” ， 他没有参与研究。

研究小组确定了出现在每个样本中的DNA突变的总数，通过考虑每只动物的年龄，他们能够估计这些突变在生物体生命周期中多快收获起来的速度。在一些物种中，包括狗、小鼠和猫，研究小组有足够的样本来比较在不同年龄个体的突变总数------例如，1岁的小鼠对2岁的小鼠-----来双倍检查它们的突变率估计的准确性。

通过他们的分析，作者发现，就像人类一样，其他哺乳动物的隐窝细胞也以恒定的速度逐年积累突变。但令人吃惊的是，这种突变率在物种之间急剧的差异的。人类隐窝每年积累的新突变数量最少，仅为47个，而小鼠隐窝最多，每年高达796个。 

纳克塞罗夫和哈佛医学院和马萨诸塞州总医院的博士后研究员亚历山大·戈雷利克在随附的《自然》杂志评论中写道，“鉴于人类和小鼠基因组之间的巨大整体相似性，这种差异是惊人的” 。

总体而言，每个物种的突变率都表明了对它的寿命的一个负共相关，这意味着随着动物寿命的增加，每年新突变下降。纳谢罗夫和戈雷利克指出，这最终意味着“动物生命结束时的突变总数在跨物种之间大致相似”。

 更多谜团需要解决

(Image credit: Getty Images)

萨甘说，这项新研究并没有暗示为什么长寿动物的突变时钟比短命动物的突变时钟滴答的更慢。也就是说，2021年10月发表在《科学进展》杂志上的一项早期研究提供了一种解释。

在那项研究中，科学家们从小鼠、豚鼠、盲鼹鼠、裸鼹鼠和人类的肺部采集了成纤维细胞------一种在结缔组织中发现的细胞，然后将这些细胞暴露到一个突变原或一种破坏DNA的化学物质中。阿尔伯特爱因斯坦医学院基因学系教授兼系主任，科学进展报告的资深作者健威哥说，“我们的推理是，来自长寿物种的细胞可能比来自短寿命物种的细胞更好地应对突变原”。

这就是他们的发现。健威哥说，“来自短寿命小鼠的细胞迅速积累了许多突变，而在非常长寿的裸鼹鼠或人类中，相同剂量的突变原甚至没有诱发任何突变” ，他没有参与新的自然杂志研究。这提出长寿动物可能比短命动物更擅长修复DNA损伤和预防突变，这可能部分解释为什么它们以更慢的速度积累突变。

健威哥说，最近两项研究的一个局限性是它们各自只包括一种细胞类型------肠隐窝细胞或肺成纤维细胞。也就是说，对其他细胞类型的分析可能会折腾出类似的结果，他说。“我预计这些发现将推广到大多数其他体细胞” ，这意味着不是卵子或精子的细胞，纳谢罗夫同意。

萨甘和他的团队现在正在对其他组织类型进行此类研究。他说，与此同时，他们正在超越哺乳动物来研究各种各样的脊椎动物和无脊椎动物，看看是否同样的关系跨整个动物王国坚持。例如，该团队最近从一种超级罕见的格陵兰鲨鱼那里获得了一个组织样本，他说这条鲨鱼在英国被冲上岸，在它死亡时可能已经大约100岁了。科学家估计，这个物种至少能活272年，生活科学杂志（Live Science）之前报道过。

自私的细胞？

在这项研究中，萨甘的团队希望揭示突变的稳定积累实际上怎样贡献到衰老------ 萨甘说假设它毕竟确实如此。在这方面，该团队已经提出了一个理论。

他们提出随着所有体细胞随着时间拾起突变，其中一些细胞将在通常调节细胞行为的关键基因中发生突变。该理论提出这些腐败的细胞在它们的工作上变得更糟，但能够比它们的邻居更有效地繁殖。萨甘说而随这些细胞接管体内的组织，这最终会导致器官系统功能障碍，导致疾病和死亡。

他说因此，“并不是每个细胞都停止工作，因为它已经积累了很多突变”。相反，特定细胞中的问题突变会导致这些细胞变得流氓的，接管组织并排挤出所有更健康、功能更好的细胞。因此，每个物种的突变时钟都可能设定这些流氓细胞接管的步伐，诸如“在这些功能不佳的细胞的克隆扩张之前用一辈子的时间已经破坏了组织如此多以至于动物能不再功能。

纳谢罗夫和戈雷利克在他们的评论中写道，这种流氓细胞可以被描述为“自私的”，因为它们扩散到围绕它们的细胞的危害。来自动物研究的证据表明这种自私的细胞能出现在造血系统------造血的身体系统------通过贡献到慢性炎症驱动疾病，纳谢罗夫告诉生活科学Live Science。

她说，“可能是其他器官中的自私的克隆贡献到疾病和衰老......以及，但我认为目前这在很大程度上是假设性的“。