编译  李  勇

　　近日，在美国芝加哥举办的第47届美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2011）上，研究者报告了RNA干扰(RNAi)类药物的令人鼓舞的临床研究结果。与会者认为，如果其晚期临床试验结果具有同样的肯定作用，那么曾经被大型制药公司抛弃的RNAi类药物可能会因小型生物技术公司的孜孜以求而使其研究再次升温。

　　双链RNA对基因表达的阻断作用被称为RNAi，双链RNA经酶切后会形成很多小片段，称为小分子干扰RNA（siRNAs），这些小片段一旦与信使RNA(mRNA)中的同源序列互补结合，会导致mRNA失去功能，即不能翻译产生蛋白质，也就是使基因“沉默”。2006年的诺贝尔生理学或医学奖授予了美国科学家安得鲁·菲尔和克雷格·梅洛，以表彰他们因发现了RNAi现象而对人类生命科学做出重大贡献，从而为这些分子进入到药物开发领域起到的巨大的推动作用。于是科学家们寄希望于通过合成siRNA来关闭与疾病有关的基因表达，进而为以前不能够治愈的人类疾病如癌症和遗传疾病开辟新的途径。

　　大型药企退却致研究艰难

　　起初，制药公司为把RNAi类药物作为一种新的治疗理念用于解决当前药物开发的难题而激动不已，对RNAi类药物项目也不惜投以重金。如默沙东曾经走在了前列，在2006年以11亿美元收购研究型公司Sirna Therapeutics。2007年~2010年，默沙东为RNAi类药物研究投入了大约5亿美元。RNAi的领航者Alnylam制药公司仅从罗氏支持的研究中就获得了5700万美元。

　　然而，在过去的两年里，大型制药公司纷纷从RNAi类药物研究领域撤退。默沙东在收购Sirna Therapeutics公司5年后，这家生物技术公司的技术已经主要用于实验室研究，而不是寻找下一代的“重磅炸弹”级药物上。究其原因，主要是遇到了技术上的困难（尤其是给药和免疫原性难题），另外也存在着其他一些问题。

　　大型制药公司的撤退也伤害到RNAi的先驱Alnylam制药公司，Alnylam宣称，由于公司其中的一个合作伙伴诺华终止了一项五年的合作，因此Alnylam计划裁员25%~30%。

　　去年2月，辉瑞也宣布，由于公司对全球研发结构的调整需要15亿美元，因此延缓治疗性RNAi类药物的开发工作。

　　而去年11月，罗氏也宣布要终止德国Kulmbach、美国威斯康星州麦迪逊和Nutley三个地区的RNAi研究。罗氏曾经预计在2010年末公司的首个RNAi产品进入临床，然而，最终罗氏却从RNAi药物开发业务中撤离，公司称这主要是由于细胞专一性给药的挑战和这一技术中几个最具希望的适应证与罗氏的战略不符。

　　早期临床数据令人鼓舞

　　大型制药公司在从RNAi类药物研究中撤退，而小型的生物技术公司却在RNAi药物开发中看到了成功的曙光，他们通过进一步的研究来证实早期临床试验中取得的成功。随着RNAi类药物进入临床应用越来越接近现实，通过更加深入地研究以保证此类药物开发的延续将是目前急需解决的问题。Alnylam制药公司在最近举办的第47届美国临床肿瘤学会年会上宣布，其利用Tekmira制药公司的一项新技术RNAi类药物开发取得了积极进展，这无异于为RNAi类药物研究升温注入了一针强心剂。

　　辉瑞在2010年终止了与Marina生物技术公司的合作，而Marina很快宣布与总部位于瑞士的全球性生物制药集团公司Debiopharm集团进行特殊产品开发的交易，两家公司签订的协议包括临床前LNP-siRNs局部给药的膀胱癌项目。Marina已经利用Debiopharm集团提供的资金开展早期的研究，有望进一步获得里程碑式的特许权使用管理费。

　　在ASCO 2011上，Silence Therapeutics公司报告了其正在进行的Atu027对晚期实体瘤患者的Ⅰ期研究结果。Atu027是一种脂质体siRNA化合物，靶向作用于PKN3(PKN3是癌症血管生成和淋巴管新生，也是病理过程中转移和运动的主要调节器)。资料显示，24名患者经过Atu027多次治疗后，有9名患者病情稳定，6名患者的较好疗效表现在研究终点(治疗3个月)，另外3名患者还在接受治疗。

　　Alnylam也在此次会议上公布了ALN-VSP（一种全身给药的RNAi药物）对晚期癌症肝转移患者的Ⅰ期研究结果：ALN-VSP耐受性很好，具有抗肿瘤活性，而且对肝脏和肝脏外肿瘤都具有RNAi活性；ALN-VSP对严重的患者抗肿瘤活性剂量为0.7mg/kg，64%(11名中的7名)患者在Ⅱ期推荐剂量1mg/kg的情况下病情稳定。

　　ALN-VSP包含有两种基于siRNAs的设计，可以靶向作用于癌症细胞生长和发育的两个基因：血管内皮生长因子(VEGF)和对纺锤体驱动蛋白(KSP)。

　　Alnylam临床研究高级副总裁Akshay Vaishnaw博士称：“ALN-VSP具有很高的技术水平，首次用于发生转移的抵抗性癌症患者包括肝转移的人体研究。其安全性令人鼓舞，不过除了安全性外，我们还获得了许多出人意料的作用机制信息。我们对患者治疗前后进行了动态增强MRI(DCE-MRI)检测，可以观测肿瘤内的血流情况。由于我们药物的其中一个成分是抗-VEGF siRNA，所以我们需要检测其疗效。结果发现，与其他的抗血管生成因子药物相比，ALN-VSP组28名患者中有13名肿瘤的血液供应量下降40%以上。”

　　Akshay Vaishnaw博士还称，研究者对治疗前后患者肝穿刺发现的特殊的mRNA分裂进行观察显示，“治疗后在肿瘤活组织检查中发现了目标mRNA分裂，而治疗前并没有发生这一现象，这对RNAi药物的分子概念验证至关重要”。他还评价了应用脂质纳米粒技术的优势：“通过脂质纳米粒技术实现siRNA给药的顺从性，预示着这一技术平台在siRNA研究中具有广阔的应用领域。”

　　Alnylam的另一个治疗转甲状腺素蛋白引起的淀粉样变性候选药物ALN-TTR01，也利用了脂质纳米粒技术，不过siRNA可直接对抗转甲状腺素蛋白，预计今年第三季度Alnylam将会公布ALN-TTR01的Ⅰ期研究结果。另外，该公司另外一个RNAi药物ALN-RSV01对肺移植呼吸道合胞病毒感染患者的Ⅱ期测试也在进行之中。