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出处：中国渐冻人（ALS/MND）论坛
2018年7月18日——突变和聚合的FUS蛋白质与两种神经退行性疾病有关：肌萎缩侧索硬化（ALS）和额颞叶变性（FTLD）。利用一种新开发的果蝇模型，Ludo
Van Den
Bosch教授（VIB-鲁汶大学）领导的研究团队对FUS的蛋白质结构进行了放大，以更深入地了解它是如何引起神经毒性和疾病的。
在症状和所影响的神经元方面，ALS和FTLD是两种不同的成人神经退行性疾病。ALS主要影响控制肌肉运动的神经元，导致进行性瘫痪麻痹，而FTLD则影响特定的大脑区域并导致痴呆。不过，也有许多患者会同时出现两种疾病的症状，因此科学家和临床医生们现在认为，这两种疾病实际上位于同一疾病谱系的两端。
ALS和FTLD之间的重叠不仅在临床中很明显，而且在研究基础疾病机制时也能够发现。例如，FUS与这两种疾病都有牵连。FUS基因中的突变会导致家族性ALS，而且在ALS和FTLD中都能观察到FUS蛋白质的聚合。
从液体液滴到不溶性聚合物
FUS通常位于细胞的细胞核内，但在细胞面临压力时则重新定位于细胞质的应激颗粒中。应激颗粒基本上是细胞内的液体液滴，与ALS和FTLD中发现的毒性蛋白质聚合物相似，不同之处在于应激颗粒的装配是动态和可逆的。
图：Ludo Van Den Bosch、Jolien
Steyaert、Steven Boeynaems和Elke Bogaert
这些液体液滴会不会是形成疾病聚合物的垫脚石？ “我们相信是这样，” 与Van Den Bosch教授合作的研究人员Elke
Bogaert说，“在试管中，FUS液滴和水凝胶都表现出会经历转变为不可逆纤维化的过程，不过该过程还没有在细胞环境中进行研究。”
两个蛋白质结构域
研究团队培育了一种FUS毒性果蝇模型，以更详细地研究液体液滴的形成。他们识别出两个不同蛋白质区域之间的一种之前未被发现的可以调节毒性的协同效应。
参与该研究的另一名研究人员Steven
Boeynaems解释说：“我们发现，在ALS和FTLD中行为不当的FUS蛋白质会通过疏水性和带电的氨基酸之间的特定分子相互作用形成液体液滴。”
FUS蛋白质的一个结构域通常被认为会介导聚合，但是新的发现表明，FUS蛋白质另一区域的精氨酸也是细胞应激颗粒中该蛋白成熟所需要的。
果蝇中的问题，那么人类呢？
进一步实验立即暗示了这种蛋白质相互作用的重要性。Boeynaems说：“我们证明这两个蛋白质结构域之间的相互作用可以解释我们果蝇模型中的毒性，提示患者中该蛋白质也可能被错误调节。”
Ludo Van
Den
Bosch教授强调了搞清楚这种液滴相分离确切过程的重要性：“解密FUS这样的蛋白质如何以及为何开始在大脑中聚集，将成为理解神经退行性疾病并导向新治疗策略的关键。我们的新发现强调了富含精氨酸的结构域在这些蛋白质病理学中的重要作用。”
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(2018-09-24 22:34:44) 
