北卡罗来纳州夏洛特，2016年11月28日——BrainStorm细胞疗法公司（BrainStorm Cell
Therapeutics）是一家正在为一系列神经退行性疾病开发成人干细胞疗法的生物制药公司，最初关注于肌萎缩侧索硬化（ALS）。公司拥有专利技术，使用一种新型分化方案，使间充质干细胞（MSCs）转化为分泌神经营养因子的细胞（MSC-NTF细胞，NurOwn）。BrainStorm公司然后将MSC-NTF细胞移植回患者靶点区域或邻近区域进行治疗。
2016年7月，BrainStorm公司报告了来自NurOwn治疗ALS患者2期、双盲、安慰剂对照、多中心研究的主要数据。公司目前正在最后确定来自这项试验的完整数据，并计划在2017年上半年的一次医学会议上提交结果。与此同时，额外的研究目前正在计划之中，以将NurOwn推进到多次给药（multi-dose）和注册登记试验。
最近完成的2期研究在美国3家久负盛名的医学中心进行：梅奥诊所、麻省大学医学院和麻省总医院（MGH）。为了帮助关注者们更好地理解研究数据和BrainStorm公司的前进道路，BioNap决定与这项2期研究的首席研究员之一Merit E.Cudkowicz,博士进行一次访谈。
Cudkowicz博士是哈佛医学院神经病学教授、麻省总医院神经科主任和ALS多学科门诊主任，是ALS和临床试验领域的著名专家。
BioNap（BN）：Cudkowicz博士你好，非常感谢你今天抽时间和我进行交流！在我们进入主题之前，我想请你为我们简要介绍一下ALS治疗的现状，以及像你这样的神经病学家在治疗ALS患者的实践中所面临的挑战。
Merit E.
Cudowicz博士（MC）：ALS的难以治疗是众所周知的。我们目前依然没有很多好的选择。一个主要挑战是患者的异质性。患者的病情发展速度各有不同，有些在几年内迅速衰退，另一些则在十多年里缓慢恶化。但无论是哪种方式，这种疾病几乎总是致命的。
BN：让我们来谈谈细胞疗法治疗ALS的效用。在美国，人们对细胞疗法似乎有一些困惑和恐惧，即使是源于骨髓的自体细胞疗法。人们似乎并不理解这是什么意思，制造NurOwn这样产品的过程是什么，甚至不知道这是否是一个能够通过FDA评审的可行的概念。你使用NurOwn治疗过ALS患者，关于这种细胞的培育和移植回患者，你有些什么经验？
MC：我们没有发现任何限制治疗的重大问题，并且已经在MGH治疗了十几位患者。医生和患者们都正在寻找ALS的疗法选择。我们想尝试任何可能帮助（治疗）这种毁灭性疾病的方法。对于医生而言，我们想（研究）拥有成功机制的方法。无论是细胞疗法或其他方法，如果它是科学有效的，我们要给它一个机会。
BN：这一过程中患者是否有任何忧虑？NurOwn涉及大量注射——我认为是24次肌内（IM）和一次鞘内（IT）注射。
MC：这些患者中很多都有（接受）注射的经历，这不是一个问题，而且用的是非常小的针。而且，我们正在分析数据并查看减少注射数量的潜力。例如，我们认为功效来自IT注射，这给了我们潜在去除多次手臂IM注射的机会。在过去的研究中，我们通过单侧或双侧IM注射将NurOwn植入患者手臂，再加上一次IT注射。如果我们能够去除多个IM注射，给药过程将变得对医生更高效，对患者更有耐受性。此外，通过IT注射给药对于神经科医生和麻醉师而言是标准实践，所以我们没有看到任何需要注意的问题。
BN：在讨论2期临床试验的有效性数据之前，让我们先谈谈安全性，因为这是主要终点。治疗ALS患者显然是具有挑战性的，但92%的参试者完成了这项研究，给我留下了深刻印象。关于NurOwn疗法的安全性和耐受性，你有些什么经验？
MC：到目前为止，非常好。我们没有看到任何可能限制治疗或限制我们推进研究能力的副作用或不良事件。正如我上面所提到的，我们正在寻找去除IM注射的可能性，从而增加效率和患者耐受性。
BN：在将NurOwn推进到3期试验方面，特别是，公司预计这是一个多次给药方案，是否有什么让你担忧的？
MC：没有。恰恰相反，我们很兴奋能有机会推进多次给药方案。
BN：让我们谈谈2期试验的应答率，或者更具体地说，应答者分析。显然在移植后立即有极好的应答，数据显示2周后74%的应答率和4周后54%的应答率。在这两种情况中，改善等同于和治疗前相比，斜率（ALSFRS-R得分）中100%的改善。第一个问题是：这些类型的明显改善在ALS患者中常见吗？
MC：不，完全不常见。我治疗ALS患者已经超过25年，我们极少看到100%改善的实例。患者可能会有起伏，疾病拥有稳定时期然后迅速衰退，这些都是存在的，但改善在ALS中是非常罕见的。轨迹几乎总是每况愈下。我们在利鲁唑中没有看到这种类型的应答。
MC：任何时间段的改善对于患者都是有意义的，因为病情发展经常是快速而致命的。所以，我们防止患者病情恶化的时间越长，越有机会增加预期寿命。目标是保持患者的活动性和呼吸，所以如果我们可以延缓这些的恶化，无疑对患者是有意义的。
BN：在24周研究结束的时候，NurOwn治疗组和安慰剂组的差异不再显著。就这一点而言，我们能否简单地认为NurOwn细胞只能活跃几个星期？
MC：我们知道这些细胞会在一段时间内活跃并产生神经营养因子，但到底是多长时间我们还是分析之中。我对MSC-NFT细胞的生物标志物数据感到兴奋，证据表明它们事实上在发挥我们所描述的作用。这就是说，需要更多的研究来完善给药时间表。
BN：你认为NurOwn移植随后是否可能引出更持久的应答，如果是这样，多少更多的移植是必要的，你认为什么时候进行第二或第三次移植……是有意义的？
MC：在即将到来的3期研究中，我们计划每两个月进行一次治疗，总共治疗3次。我们乐观地认为，如果能继续移植细胞产生神经营养因子，我们将看到持久的应答。我们计划在这项试验中进行额外的生物标志物分析，以进一步量化这种效果。NurOwn是一种疗法，就像一粒药丸。如果你服用一粒药丸，效果可能只持续一天。几乎所有的疗法都需要后续剂量，认为我们将在后续治疗中看到改善应答是符合逻辑的。
BN：与“缓慢发展者”相比，导入期间ALSFRS-R得分最快速下降的患者对NurOwn的应答似乎更好，这一事实令我感到好奇。公司使用治疗前的斜率定义患者吗？-2被认为是“快速发展者”，令人惊奇的是，这些患者的总体应答率远优于“缓慢发展者”。2周和4周后，与安慰剂组相比，数据是统计上显著的。你认为这仅仅是疾病如何起伏的结果，或着，这些患者中有些机械论方面的原因？
MC：我认为这是两方面因素的结合。一是疾病的起伏；二是这些患者能够在短期试验中表现出是否获益。与缓慢发展的患者相比，病情快速发展的患者更容易表现出获益。所以，这些患者可能没有机制角度的原因，仅仅是因为：为了显示差异，需要患者拥有改变的状态。
BN：我觉得公司所做的生物标志物分析是最有趣的。这是一个手术，虽然到目前为止看起来很安全，但像你这样的神经病学家依然仍然需要以患者基础进行评估。接受治疗患者的脑脊液（CSF）中，神经营养因子水平升高，比如VEGF和HGF；同时，炎症标志物水平下降，比如MCP-1和SDF-1。这些是监测患者是否应答该细胞疗法的可行指标吗？
MC：绝对地！我们正在寻找方法来治疗ALS患者，我们对NurOwn这样的疗法是否发挥作用理解得越好，我们将越有可能开始治疗。如果这种细胞疗法能够发挥作用，我们就能够继续治疗患者；如果没有发挥作用，我们就会尝试替代性治疗方案。但是现在我们没有很多选择，所以尝试NurOwn这样的疗法然后几乎实时监测患者生物效应的潜力，是非常令人兴奋的。
BN：如果3期研究发挥作用并且安全性数据依然看起来良好，你是否认为NurOwn就是可用的疗法？
MC：嗯，就像我所说的，我们现在没有很多可用的选择，所以我对推进到下一阶段的研究感到兴奋。在这一点上我们没有任何犹豫，到目前为止，结果是非常令人鼓舞的。
结论
BrainStorm公司最近报告的NurOwn治疗ALS患者的2期试验主要数据证明了明确的概念验证，在美国进行的后续3期多次给药项目目前正在计划之中。我认为接下来的步骤将是非常引人注目的，如果BrainStorm公司能够成功地通过维持NurOwn给药而将ALS变成一种慢性疾病，他们将引起轰动。在我看来，将注射数量减少到每两月一次IT的机会，确实增加了产品的适用性。这是优于世界上许多最畅销生物药物的剂量。
加载中…
(2017-06-29 17:49:56) 
