2016年4月22日——在4月15日发表于《自然-通讯（Nature
Communications）》期刊的研究中，研究人员报告了一种新的ALS基因。该基因被称为CCNF，编码细胞周期蛋白F（cyclin
F），该蛋白是泛素-蛋白酶体（ubiquitin-proteasome）系统不可或缺的。CCNF变体的携带者会在家族谱上打下肌萎缩侧索硬化（ALS）、额颞叶痴呆（FTD）或两者兼而有之的病史痕迹。澳大利亚麦考瑞大学Ian
Blair领导的科学家们通过在这些家族中进行遗传连锁分析和外显子组测序，将注意力集中到在这些突变。他们也在散发型ALS中发现了CCNF突变。Blair表示，这些突变在ALS中（发生）的频率接近TDP-43和FUS突变，但还需要在更大的群组中进行后续研究，以更好地了解它们在FTD中出现的频率。研究结果支持这样的观点：神经元回收系统（neuronal
recycling systems）会在这些疾病中堵塞。
“这项引人注目的研究很好地展示了将家族研究与全基因组测序相结合在快速识别有趣变体方面的效力”格莱斯顿神经疾病研究所Steven
Finkbeiner写道，“这很奇妙，CCNF似乎是基因突变能够导致ALS或FTD的另一个例子”。Finkbeiner没有参与这项研究。
包括SOD1、TARDBP编码TDP-43、FUS和 C9ORF72在内多个基因中的突变，能够解释大约2/3的家庭型和5%的散发型ALS。多达15%的ALS患者（包括那些携带C9ORF72突变的患者）也会发展出FTD。这两种疾病甚至会发生在同一个家族中。两种疾病都会出现细胞质中的泛素化蛋白质团块，包括错误折叠的TDP-43。
来自一个家族的10名成员罹患ALS（黑色）或FTD（灰色）。这10名患病者和4名目前正常的亲属存在CCNF基因S621G突变。
在寻找新的致病突变的工作中，第一作者Kelly
Williams和同事们分析了一个澳大利亚大家族成员们的基因组，该家族中有10人罹患ALS或FTD，但没有已知的疾病-相关多态性（polymorphisms）。Williams发现所有患病者16号染色体上都存在一个变异（见上图）。通过测序4位患病者的外显子组，研究人员发现CCNF基因的1861位点（也被称为FBXO1）存在一个错义变体。鸟嘌呤取代了通常位于细胞周期蛋白F密码子621上的核苷酸腺苷。在更多的基因测序显示，该家族中所有遭受疾病折磨的成员都携带这种S621G突变。4位目前正常的亲属（一位接近预期发病年龄，3位年轻得多）也携带这些突变。
为了确认该基因中的变体会导致疾病，研究人员检索了澳大利亚、欧洲、北美和日本数百个ALS和FTD家庭的遗传信息。在这些家族中，CCNF中出现其他5个蛋白质-改变突变。针对散发型ALS病例的分析发现了另外19个（7个从未记录）突变，细胞周期蛋白F中总共有25个不同的变异型与疾病相关。
细胞周期蛋白F构成泛素-蛋白酶体系统（UPS）的一部分，该系统是细胞处理多余蛋白质的措施之一。具体来说，细胞周期蛋白F将泛素粘贴到目标蛋白质，标记它们在蛋白酶体中进行摧毁。通过使用荧光示剂，该团队证实突变会扰乱UPS系统。
蛋白酶体活性测定表明，蛋白酶复合物本身工作良好，暗示泛素标记存在异常，或着所标记蛋白质没有很好地转移到蛋白酶体。携带突变的神经元细胞积聚泛素化RRM2-a和泛素化TDP-43。科学家们一直想了解为什么ALS和一些FTD病例中会产生泛素化TDP-43，“这项（工作）指向了一种TDP-43可能积聚的机制”Blair说道。
Blair认为，突变蛋白会过-泛素化其目标（蛋白质），甚至标记不应该降解的健康蛋白质。然后，由于蛋白酶体来不及处理，这些蛋白质就会积累和聚合。他的团队正在研究CCNF突变是否会影响包括TDP-43在内的特定蛋白质，或着这些突变是否会对蛋白质内稳态（体内平衡）产生更普遍的影响。其他ALS-相关变体——UBQLN2、SQSTM1/p62和VCP——都与泛素或蛋白酶体有关。“我们收集的证据日益指向ALS和FTD中的异常蛋白质内稳态（proteostasis）”Blair说道。
Finkbeiner对此表示赞同。“与蛋白质内稳态的关系是ALS/FTD和更广泛神经退行性疾病中的一个突出主题”他写道。类似于这项研究的家族研究应该有助于解释为什么有些人运动神经元遭受侵袭导致ALS，而另一些人皮质神经元遭受侵袭导致FTD，他补充道。与此同时，ALS基因和罕见变异越来越多，但缺乏强有力的环境联系，这促使人们重新思考“散发型”ALS的本质。也许结果是，散发形式结合着罕见的基因变体，而这些变体会影响运动/皮质神经元生存所需的关键通路。
现在这些科学家们已经在原始家族中识别出疾病相关变异等位基因，亲属可以选择筛查他们的基因状态，并可能采用胚胎植入前的基因诊断，以避免将等位基因传递给他们的孩子，Blair说道。
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(2016-06-29 06:32:36) 
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