到底是谁在操控欧洲药物注册？

译   邱文婕

一个关于出产于法国的孤儿药案件十分扑朔迷离，目前已经发展为一场辩论：到底是谁在对欧盟药物授权的决策发号施令——是专家还是布鲁塞尔的官僚们？

议题中的药物，Orphacol（通用名为“胆酸”）是一种治疗胆汁酸合成先天缺陷的胆酸药剂。这是一种罕见的疾病，在欧盟国家中只有不到100位患者。假如不能得到治疗，那么患者将会在患病最初的10年内去世。但是治疗方案十分有限：要么选择肝脏移植，接受终生的免疫抑制治疗；要么选择使用Orphacol这种药物。尽管该药物的应用在欧洲药物管理局（European Medicines Agency， EMA）的专家与大多数欧盟成员国代表处获得了强烈的支持，但让这种药物能在全欧洲使用的尝试却在欧盟委员会（European Commission，简称欧委会）那里遭到了多次的反对。

两次驳回

这确实是一个不寻常的故事。该产品是一种医院药房制剂，在法国的使用已经超过了20年，并取得了卓著的成效——包括使感染儿童的肝功能几乎完全正常化，恢复正常生活；甚至有两位接受过治疗的女性正常受孕四次，产下了健康状况良好的婴儿。所有接受过该药物治疗的患者都无需再进行肝脏移植，也未出现过严重的副作用或中断治疗的情况。

该产品在2002年被归类为罕见病药物。当一间名为Cell Therapies and Research Services（意为“细胞治疗与研究服务”，简称CTRS）的小型法国公司在2007年收购该产品，并面向全欧洲供货之后，CTRS便提出了营销授权申请。2008年9月，EMA同意通过集中审批程序（Centralized Procedure，简称CP）来评估此药物。由于考虑到（药物所适用的）疾病极其罕见，不可能对儿童实施临床研究，这些情况都标志着该药物的审批需要基于相对广泛的应用才能实施。2010年欧洲药物管理局人用药委员会（the EMA's principal scientific committee，CHMP）对该药物的应用取得了一致的赞同。EMA甚至将Orphacol形容为“能带来重大公共福利的药物”。

但是，能在欧盟为该药物在欧洲地区的合法营销进行授权的并不是EMA，而是欧委会。而欧委会则立即要求EMA重新启动评估。这导致了2011年4月CHMP对该药物的第二次一致性通过，在7月欧委会却起草了一份否决授权的决定，理由是申请尚未完成。

欧盟程序接着要求这一案例应当由成员国有关当局委员会代表来负责。成员国有关当局委员会在2011年10月碰头，驳回了欧委会的否决草案。欧委会则坚持反对成员国代表委员会的决定，随后草案被送至上诉委员会，后者在11月同样也驳回了否决草案。

法庭相向

CTRS则在同一月份书至欧委会卫生官员——当时是John Dalli在任——以期能立即采纳对营销授权决定的批准，结果在12月Dalli答复说不能给予任何授权，因为尚未达到营销授权的标准（尤其是对临床应用之前测试的需要）。

之后CTRS公司在2012年初向欧盟法庭指控欧委会，理由是欧委会的不作为。在接下来的几周，捷克共和国、英国、法国请求欧洲药物管理局实行支持CTRS的行动，这些请求被法庭所接受。值得注意的是，与此同时，一间叫“Asklepion Pharmaceuticals”的美国公司请求支持欧委会，但其请求被法庭所驳回。

但就在同时，欧委会重新斟酌了驳回草案的措辞。在5月的一个法定假日，草案在一次会议上被提交至国家代表委员会（Committee of National Representatives），因此会议并未全员出席。在这种情况下，科学委员会无法获取充分的压倒性支持以对抗执行委员会的草案。两周之后，在没有等到法庭为这桩案件作出裁定的情况下，欧委会就为市场授权签署了正式的回绝书。

法庭在7月终止了案件。由于欧委会的诉讼使CTRS公司的申诉作废，这桩案件的是非曲直已无从判断。然而，法庭确实要求过欧委会支付CTRS公司的诉讼费。CTRS公司立即递交新的立案申请以对抗欧委会在5月份的决议。此时，这桩法律诉讼的长篇故事暂停了。

但该药品的使用仍然受到限制。虽然在法国它可以在“患者关怀使用项目”的名义下使用，但不能在其他成员国中以相似的方式进行使用。这导致该药物在肝脏疾病领域以外的范围也引起了广泛的兴趣。欧委会在EMA与大部分成员国对该药品的强烈支持面前，对营销授权所作出的史无前例的否决，已使欧盟常规程序中的弱点暴露无疑。

迷雾重重

欧委会对其上市申请的反驳是基于“不充分的实验数据”与“广泛应用的不充分证据”的反驳。关于裁决合理性的问题暴露了出来。这种孤儿药的使用人群十分有限，并不适合于采用例如针对抗风湿药或抗真菌药的广泛临床实验的方法。针对CTRS公司在2007年开始收购该产品，欧委会同样选择了评估确立使用的方法，但完全忽略了产品早在1993年就开始使用了。在此欧委会并没有考虑到EMA对该药物的不合法使用的反驳理由是非常充分的。

该案例还引出了一系列系统性的问题。欧委会是否一定要在其缺少EMA（与各成员国的国家权威）旗下科学专家的情况下，仍然要凌驾于科学界的观点之上？成员国通过协商会议来掌控官方权力，他们仅代表着对欧委会的权力，然后欧委会在成员国的监管之下行使该权力。从理论上说，成员国能够封锁欧委会通过特定多数表决制（qualified majority vote）所提出的规章。当规章已经被宣告无效时，欧委会能否重新启动程序？它能否在此类案件中重新发起投票直到得到它所想要的结果？近期在2010年由新公约（《里斯本公约》）所带来的欧盟机制的修改仍然在展开，而Orphacol已经成为了这个激烈事件的主要案例。

另外，通过这个案件还能掘出其他问题。为什么一间美国公司会试图参与其中？Asklepion Pharmaceuticals公司为美国Seventh Day Adventists教堂所拥有，已经向EMA提交了营销授权的申请，并声称其拥有一种这一领域中的竞争性产品，它在第一场法庭听证中试图支持欧委会。

站在Orphacol的立场上看，为什么欧委会会做出这样有悖常理的决定？

无巧不成书，Ophacol案例中这两个关键的委员会官员已经离职。Dalli被迫在去年秋天辞去卫生委员的职位，他被指控与烟草行业保持过近的关系，应当受到管制。Patricia Brunko是欧委会掌握着制药单位授权的头目，已经在2012年底退休。他们如此坚决地离职的动机并未被说明。

直到欧盟法庭开庭之前，Orphacol第二次案例迄今为止已产生了这么多悬而未决的事情。待欧洲药品管理人员对该案件产生更为浓厚的兴趣，以及每一个人都关注欧盟到底是如何运作时，也许才会有水落石出的一天。