儿童孤独症等待更好的药物

文/中国医学科学院医学信息研究所 阿丽塔

11月20日是国际儿童日，这个由联合国发起成立的纪念日目的是为促进儿童保护、福利和教育等事业的发展。

这一日，有不少目光聚焦到一个特殊的儿童群体——孤独症患者。

儿童孤独症也称儿童自闭症，是一类起病于3岁前，以社会交往障碍、沟通障碍和局限性、刻板性、重复性行为为主要特征的心理发育障碍，是广泛性发育障碍中最有代表性的疾病。儿童孤独症是由多种因素导致的、具有生物学基础的心理发育性障碍，是带有遗传易感性的个体在特定环境因素作用下发生的疾病。遗传因素是儿童孤独症的主要病因。环境因素，特别是在胎儿大脑发育关键期接触的环境因素也会导致发病可能性增加。

儿童孤独症是一种日益常见的心理发育障碍性疾病，严重影响患儿的社会功能，给患儿家庭和社会带来沉重负担。2006年第二次全国残疾人抽样调查残疾标准中将儿童孤独症纳入精神残疾范畴。2007年第二次全国残疾人抽样调查结果显示，我国0-6岁精神残疾（含多重）儿童占0-6岁儿童总数的1.10‰，约为11.1万人，其中孤独症导致的精神残疾儿童占到36.9%，约为4.1万人。儿童孤独症以男孩多见，其患病率与种族、地域、文化和社会经济发展水平无关。

药物治疗为辅助手段，研发动力不足

由于儿童孤独症患儿存在多方面的发育障碍及情绪行为异常，因此目前儿童孤独症的治疗以教育干预为主，药物治疗为辅。在治疗中应当根据患儿的具体情况，采用教育干预、行为矫正、药物治疗等相结合的综合干预措施。目前尚缺乏针对儿童孤独症核心症状的药物，药物治疗为辅助性的对症治疗措施。0-6岁患儿以康复训练为主，不推荐使用药物。若行为问题突出且其他干预措施无效时，可以在严格把握适应证或目标症状的前提下谨慎使用药物。6岁以上患儿可根据目标症状，或者合并症影响患儿生活或康复训练的程度适当选择药物。

由于儿童孤独症病因尚不明确，目前亦无特殊药物治疗，因此全球孤独症药物研发动力不足，目前更多的药物仍处于基础研究阶段，探讨孤独症可能的发病机理及潜在的药物作用靶点。同时由于孤独症开展药物临床试验难度较大，因此仅有非常少量的药物进入临床前研究、I期临床试验、 II期临床试验、 III期临床试验中。

目前全球孤独症药物研发较多的公司为Afraxis公司、罗氏公司和Ferring公司、XenoPort公司等。美国美国范德堡大学、美国国立药物滥用研究所、美国国立精神卫生研究所、美国国立癌症研究所是孤独症药物研究较多的科研机构。但是除了Afraxis公司在研药物较多之外，其余机构在研的药物较少，这也从另外一个侧面反映出公司和研究机构在研发孤独症药物上投入不足。

副作用加大研发难度，并限制了使用

目前在研的治疗孤独症的药物作用机制主要包括p21-活化激酶抑制剂、加压素 V1a 受体拮抗剂、NMDA受体拮抗剂、5-HT2A受体拮抗剂、5-HT2A 再摄取抑制剂、多巴胺 D2受体拮抗剂等。其中多巴胺 D2受体拮抗剂属于典型的治疗孤独症的药物，早在20世纪80、90年代就应用在治疗中，但是此类药物的镇静、锥体外系反应、运动障碍等不良反应较为严重。5-HT2A受体拮抗剂、5-HT2A 再摄取抑制剂等为非典型治疗孤独症药物，这类药物患者耐受性更好，不良反应较少。

但是药物治疗对于儿童孤独症只是对症、暂时、辅助的措施，因此是否选择药物治疗应当在充分考量副作用的基础上慎重决定。儿童孤独症治疗药物常见的不良反应主要包括震颤、手抖、肌肉强直等锥体外系副反应，以及体重增加、催乳素升高等神经内分泌副反应，对部分患儿有镇静作用。偶见口干、恶心、呕吐等胃肠道反应。药物的不良反应会给正在迅速发育患儿的肝、肾、心、脑造成不可逆的巨大伤害，这是患儿不能接受的，也是家长不敢用、医师不愿用的主要原因。

重点药物盘点

3种孤独症药物包括CureMark公司开发的III期临床试验药物CM-AT、Seaside Therapeutics公司开发的II期临床试验药物Arbaclofen、Forest Laboratories公司开发的II期临床试验药物Namenda。

CM-AT

CureMark公司开发的口服抗孤独症药物，目前处于III期临床试验阶段。CM-AT为蛋白酶口服粉剂，在小肠处吸收。CM-AT的研发基于Fatlon博士的突破性研究显示孤独症儿童存在酶缺陷，不能消化蛋白。而不能消化蛋白影响了氨基酸的产生，后者是脑功能必需的化合物基础。CM-AT是首批涉及孤独症内在的生理学的治疗之一，而不仅仅是治疗其症状的药物。2009年FDA批准CM-AT在美国开展III期临床试验，Curemark公司在美国12个地点的170例儿童中进行Ⅲ期临床试验。2010年被美国FDA认定为快通道审批药。

Arbaclofen

Seaside Therapeutics公司研发的治疗孤独症的药物，目前处于III期临床试验阶段。Arbaclofen分子式为C₁₀H₁₂C_lNO₂，分子量为213.661，CAS化学登记号为1134-47-0和69308-37-8。化学结构式为Arbaclofen是GABA-B受体激动剂，可改善自闭症儿童的易怒、焦虑等症状。一项为期8周有25名6-17岁经诊断患有自闭症的儿童参加的II期随机交叉对照试验的结果显示, 脆性X 染色体综合征( Fragile X Syndrome) 患病儿童服用A rbaclofen可改善其社交行为评级。2012年Seaside Therapeutics公司将该药物授权给罗氏，共同进行后续的研发和商业活动。

Memantine

Forest Laboratories公司开发的治疗孤独症的药物，目前处于II期临床试验阶段。Namenda分子式为C₁₂H₂₁N.C_lH，分子量为215.763，CAS化学登记号为41100-52-1和19982-08-2（游离碱基）。化学结构式为 

Memantine为N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA受体)拮抗剂，最早在1982年由Merz公司研发上市，治疗强直和痉挛。现在Forest Laboratories公司研究Memantine在治疗孤独症方面的效果，目前已经进展到II期临床试验阶段。