生酮饮食是一种高比例脂肪、低比例碳水化合物和足够蛋白质的饮食方案, 它通过产生酮体模拟机体对饥饿的反应来治疗脑部疾病。该方法最早由W ilder于1921年报道用于治疗难治性癫痫, 随后发展成为治疗小儿难治性癫痫的方法之一, 迄今已有40多个国家开展了生酮饮食治疗。小儿难治性癫痫是指经2种或2种以上抗癫疒间药物正规治疗, 仍不能完全控制发作的癫痫。虽然目前新型的抗癫痫药不断问世, 癫痫手术治疗、迷走神经刺激术的应用日渐广泛, 但仍有部分难治性癫痫患儿由于有上述治疗方法的禁忌证、治疗费用高、效果差等原因, 发作仍不能得到有效控制。生酮饮食治疗因其费用低、副反应小、疗效肯定等优点日渐广泛的应用于难治性癫痫的治疗。但其长期应用对儿童生长的影响也逐渐受到关注。

1􀀁 生酮饮食治疗难治性癫痫对儿童生长的影响状况

目前, 生酮饮食对儿童生长的影响研究较少, 且存在争议。有些学者认为, 生酮饮食可以导致患儿的生长延迟。因为正常的生长有赖于足够的能量供应, 而采取生酮饮食治疗的患儿由于需要限制碳水化合物的摄入, 来诱导产生酮症状态, 能量供应仅为推荐值的75%  。再者,如果不在治疗之初补充足够的维生素和微量元素, 生酮饮食对生长也可能产生负面影响。而有些学者提出, 只要保证能量供应, 适当补充维生素和微量元素, 虽然患儿在一定时间内可以出现生长的轻度减退, 但生酮饮食仍能保证患儿生长处在正常范围内。同时, 患儿的年龄不同、接受生酮饮食的类型不同、时间长短不同以及是否伴有神经功能障碍, 其生长受生酮饮食的影响也存在差异。Pe terson等回顾性研究了57 例接受生酮饮食的患儿, 年龄1—26岁( 20岁以下者纳入生长研究), 其中34例坚持1年完成研究。测定患者开始治疗、治疗6个月和治疗12个月3组生长数据, 表明: 年龄别身高z评分在这一年内显著降低而又以6 -12个月下降最为明显( P ≤0005 ), 其中高度酮症者( 尿酮12.56～25.12mmo l/L)较适度酮症者下降更显著( P ≤ 0005), 年龄别身高百分位数从治疗开始的第42百分位数降至6 个月时的第38百分位数, 至12个月时的第24百分位数。年龄别体重百分位数从治疗开始的第45百分位数降至6 个月时的第42百分位数, 至12个月时的第38百分位数。年龄别体重z评分和百分位数亦有降低。而年龄别体重指数百分位数变化不显著。二元Log istic 回归分析提示热量供给与前6个月的年龄别体重变化紧密相关( P ! 0􀀂 0005),但与全部12个月的年龄别体重变化及z评分、百分位数相

关性不大。W illiam s等回顾性研究了21例接受经典生酮饮食的患儿, 年龄平均7. 9岁( 1 ~ 15. 5岁)。平均随访1～2 年( 9～6个月至2年), 每3个月测量一次生长指标, 至研究结束。患者平均身高百分位数较治疗前降低, 而平均体重百分位数保持稳定, 其中18例身高百分位数降低。每次随访测量生长指标皆与治疗前比较, 21例中15 例第1 次随访身高百分位数降低( P = 0.02), 第2次随访18 例降低( P= 0. 001), 第3次随访12例中11例降低( P = 0.002) 。说明接受生酮饮食的患儿的生长与正常儿童存在差异( Bonferonn i校正显著性P 值< 0.05) 。Groesbeck等6年的研究也证明长期生酮饮食可影响患儿生长, 身高和体重在开始前的第10 百分位数的患儿, 变化为结束时的第23百分位数。脑瘫的患儿, 体重增长不明显( P = 0. 195), 但身高增长较显著( P = 0.030)。20例身高在第5百分位数以下的患儿中, 11 例有高尿酮; 8例身高在第5百分位数以上的患儿中, 3例有高尿酮( P =0.339)。总体体重指数变化不明显。该学者认为, 尽管大多数接受生酮饮食的癫痫患儿在治疗期间身高与体重有一定增长, 但年龄别体重和年龄别身高百分位数水平较低, 高尿酮对生长的影响并不显著( P = 0.339)。而L iu等对39例接受生酮饮食治疗的患儿进行的前瞻性研究的结果却与上述相反。该39例患者被分为2组, 分别接受经典生酮饮食和富含中链三酰甘油(MCT) 的生酮饮食, 即前者仅通过限制碳水化合物和蛋白质的摄入来产生酮症, 后者则通过摄入MCT 使血液中的酮体维持在更高水平。4个月后测量受试者各项生长指标并与治疗前比较, 2组患儿体重的百分位数皆比治疗前降低, 但仅接受经典生酮饮食组该降低有统计学意义( P = 0.043)。其他指标, 如年龄别身高百分位数、三头肌皮褶厚度、上臂中点环围、上臂中点肌肉环围, 两组患儿治疗前后皆无明显差异( P > 0.05)。V in ing等前瞻性研究了237 例接受生酮饮食的患儿, 平均年龄在开始饮食时为3岁8个月( 2个月至9岁10个月) , 平均随访308d。其中133例儿童接受生酮饮食治疗1年, 76例2年。研究提示体重z评分在起始期的前3个月急剧下降( P < 0.01), 开始治疗时的体重在同年龄、同性别儿童体重中位数以下的患儿, 在起始期以后体重z评分趋于平稳; 而体重在此中位数以上的患儿则体重z评分在起始期后继续下降。身高z评分在治疗开始的前6个月有轻度下降(P < 0.05), 并在治疗后2年内持续下降( P <0. 01)。但2年内无论是身高还是体重的下降幅度均不超过均数的2个标准差。然而部分年龄较小的患儿在第3年的身高下降幅度超过了均数的2个标准差。因此生酮饮食对各年龄组的患儿生长的影响存在差异, 年幼儿生长受其影响较大, 年长儿生长受限较小( P < 0.01)。性别身高z评分和性别体重z评分变化无显著意义(身高P = 0. 73, 体重P = 0. 54)。总之, 在一定时间内, 生酮饮食能维持患儿的正常生长参数。V in ing等还研究了生酮饮食对神经功能缺损的患儿生长的影响, 结果表明不能直立行走的患儿体重z评分下降显著( P < 0.001), 尤以开始饮食后100d内为著( P <0. 01)。交流障碍的患儿则无论在前100d( P < 0. 01) 还是其以后( P < 0.001)体重z评分均下降显著。比较直立行走和交流, 交流对体重的影响较大( P < 0.05)。另外, 两者对身高z评分的影响皆不显著。上述结果说明, 生酮饮食对神经功能缺损的患儿体重的影响较大, 交流障碍的患儿较不能直立行走的患儿受其影响较大。No rdli等通过对28名接受生酮饮食婴儿的研究, 发现27例患儿( 96.5% ) 至少在前3个月能保持正常的生长,身长和体重的百分位数在正常范围内并呈现增长趋势, 1例生长受限的患儿患有脑瘫和言语障碍。该学者认为足够的热量[ 21.4kJ/ ( kg/d) ] 和蛋白是患儿沿正常身长和体重百分位数生长的保证。Couch 等于1994～ 1996年研究了21例平均年龄在( 4. 4 ± 3.4) 岁的接受生酮饮食治疗的患儿, 所有患儿的身高和体重在饮食开始的前6个月都有显著增长。大多数平均身高、体重的百分位数和标准身高别体重在前6个月都保持相似, 说明患儿在该段时间内身高、体重都保持稳定增长。仅6例儿童的平均标准身高别体重百分位数出现下降, 但没有降至该参数的100% 以下。6个月以后, 也没有患儿的年龄别身高和年龄别体重低于其开始饮食时的水平。

2􀀁 影响接受生酮饮食患儿生长的主要因素及调控

2. 1􀀁营养􀀁足够和恰当比例的营养物质是保证儿童正常生长的重要因素。生酮饮食要求患儿接受高比例脂肪、低比例碳水化合物和足够蛋白质, 这种非平衡的营养结构对监测和调整患儿的营养摄入提出了更高的要求。建立一个包括营养师和临床医生在内的专业团队来评估和调整患儿的营养非常必要, 尤其对于基础营养状况较差的患儿, 发生生长滞后和营养不良的可能性更大。

2. 1. 1􀀁 能量􀀁由于生酮饮食提供的能量仅为推荐能量的75%  , 因此保证足够的能量供应, 防止蛋白质过多作为热量消耗非常重要。Nordli等的研究即表明足够的能量是患儿正常生长的保证。起始的能量根据患儿的年龄、营养状况、期待能量需求来供给。以后依据患儿平均3d或7d的进食日志来评价热量的摄入, 或在开始饮食和以后的每3个月通过间接测热法测量基础代谢率来调整。对于有胃肠道疾患、食欲不振或拒食的患儿可尝试用液体配方食物来补偿能量不足。

2. 1. 2􀀁 蛋白质和氨基酸

由于需要保持脂肪和(蛋白质+碳水化合物)的固定比例, 蛋白质的摄入也受到一定限制。年长儿蛋白质可按1g / ( kg / d ) , 1 ～ 3 岁者按1. 5g / ( kg/ d), 婴儿按1.1g / ( kg/d)分别给予, 且必须富含必需氨基酸, 在治疗过程中还应依据生长图标进行调整。文献研究皆提示由于在饮食的起始阶段限制了蛋白质和能量的摄入患儿出现生长指标的下降。

2. 1. 3􀀁 维生素和微量元素

文献的研究中在饮食开始即给患儿补充适量的维生素和微量元素, 研究对象在

一定时期内表现出正常范围内的生长。Freem an等亦提出在生酮饮食中有必要补充维生素和微量元素。尤其是水溶性维生素和钙的补充。因为生酮饮食中缺乏水溶性维生素(维生素B、C) 。很多接受生酮饮食治疗的患儿此前都接受过长期抗癫痫药物治疗, 而某些抗癫痫药物可引起骨质减少和骨质疏松, 影响生长。因此, 适当补钙和实时监测骨密度和酶学变化是非常必要的。Couch 等则强调叶酸的补充。

2. 1. 4􀀁 碳水化合物

生酮饮食由于限制碳水化合物的摄入, 势必导致淀粉和纤维素的摄入减少, 从而引起便秘,影响消化吸收, 可间接影响生长。

2. 1. 5􀀁 脂肪

 L iu 等倡导摄入不饱和脂肪酸为主以维持患儿良好的血脂谱。Freem an等则倡导提高( 多不饱和脂肪酸+ 单不饱和脂肪酸)与饱和脂肪酸的比例来预防心血管疾病的发生, 因为生酮饮食有导致动脉粥样硬化的潜在可能。

2. 2􀀁 疾病􀀁

 V in ing等研究了生酮饮食对同时患有神经功能障碍的难治性癫痫患儿生长的影响, 发现站立行走障碍和交流障碍两类患儿体重受生酮饮食影响较大, 且以交流为著, 这可能与神经功能障碍的患儿生长激素分泌不足有关。No rdli等的研究中仅1例发生生长障碍的患儿伴有脑瘫和言语障碍。说明伴随的疾病也是影响患儿生长的因素之一。

2. 3􀀁 年龄

V ining等的研究表明年幼儿生长受生酮饮食影响较大, 年幼儿的生长应当受更多的关注。而Nord li等研究28例婴儿, 绝大多数获得正常生长。因此不同年龄患儿的生长受生酮饮食影响有待进一步研究。

3􀀁 局限性

目前, 对生酮饮食治疗难治性癫痫对儿童生长的影响的研究还非常少, 而且样本小、随访时间短、对某些特殊人群( 如年幼儿)的关注少。对生长的评价指标仍主要是身高和体重, 生化检查、身体成分的检查(如生物电阻抗、X线吸收比色法等)来评估饮食对蛋白质含量的影响等方法还有待利用。尽管获取了大量表明生长趋势的数据, 但尚缺乏统一依据身高或体重变化来评价和调整生酮饮食的标准。对个体生酮饮食中遇到的困难和对个体因素对生长的影响研究不足, 尚缺乏生长或营养状况与酮症本身关系的研究, 缺乏营养状况对患儿整体健康、感染、骨密度、肾结石以及饮食结构等关系的评估。伴有神经功能障碍的生长延迟的原因以及治疗、高酮症状态是否对生长有影响等有待进一步探究。以上生酮饮食治疗难治性癫疒间对儿童生长影响的研究虽然存在争议, 但均提示生酮饮食对儿童生长存在一定影响, 而且影响因素是多方面的。更大样本、更长时间的研究以及对影响因素的分析、评价和饮食方案的调整是将来研究的方向。

转载于： 中国实用儿科杂志