这部讲述的是主人公哈利·波特在霍格沃茨魔法学校第六年学习时（1996年—1997年）发生的故事。  

鲁弗斯·斯克林杰接替康奈利·福吉成为了魔法部的部长。原因是魔法世界中的人们认为康奈利·福吉对于早些时候伏地魔对魔法世界发动的袭击处理不当。  

西弗勒斯·斯内普施放了牢不可破的誓言，他向德拉科·马尔福的妈妈保证，他会在德拉科·马尔福的第一个食死徒任务中进行保护和帮助，并完成伏地魔的任务，从而或得了黑势力的信任。  

哈利·波特和阿不思·邓布利多成功说服了霍拉斯·斯拉格霍恩重返学校，担任魔药课教师，而西弗勒斯·斯内普教授则如愿以偿，成为了黑魔法防御课老师。在第一节哈利·波特还没发到书的魔药课上，霍拉斯·斯拉格霍恩借给了哈利一本旧的魔药课课本。哈利发现，这本旧课本上面签着“混血王子”这个名字，此外这本书上还有很多笔记。而哈利靠着这些笔记取得了甚至比赫敏·格兰杰还要优秀得魔药课成绩。  

而另一方面，哈利的情感也日渐成熟，在心底对金妮的迷恋越发强烈；赫敏和罗恩的感情也出现了摩擦：罗恩挽着拉文德的手走来走去，赫敏独自吃醋……  

德拉科·马尔福被黑势力选为潜伏在学校的内应人员，他用了一整年修好了藏在有求必应屋的消失柜。

邓布利多用他的冥想盆向哈利展示了一些伏地魔过去的情况，其中有一段记忆被霍拉斯·斯拉格霍恩修改过，邓布利多希望哈利接近霍拉斯·斯拉格霍恩，获得事情的真相。（这也是为什么邓布利多把霍拉斯·斯拉格霍恩找回学校的原因）。

哈利最终从霍拉斯·斯拉格霍恩处获得了那段发生在霍拉斯·斯拉格霍恩和伏地魔之间的往事的真相。原来伏地魔找到了一种黑魔法，把自己的灵魂分成八份，并且将其中的七份藏入了魂器（一些可以永世长存的魔法物品）中。其实，伏地魔的两个魂器已经被摧毁了，其中一个是被哈利·波特毁掉的汤姆·里德尔的日记（发生在第二部《哈利波特与秘室》），另一个是由邓布利多毁掉的马沃罗·冈特（伏地魔外公）的戒指。（第六部刚开始在火车站时邓校长的手变黑了，其实就是邓校长为销毁戒指造成的）。邓布利多相信想要杀死伏地魔，另外五个魂器也必须销毁。这五个魂器分别为，拉文克劳冠冕、赫奇帕奇金杯、斯莱特林的挂坠盒、伏地魔的“宠物”大蛇纳吉尼，以及哈利·波特（伏地魔在哈利小时候杀他的时候"不小心"把他自己身体的一步分转移进了哈利的身体里，这一点伏地魔自己也不清楚）。

所以，他和哈利前去取回萨拉查·斯莱特林的挂坠盒，挂坠盒保存于汤姆年幼时去过的山洞中，被强大的黑魔法捍卫着。邓布利多在哈利的帮助下喝掉了保护挂坠盒的药剂，因而变得非常虚弱（邓布利多喝下药水后非常痛苦，根据第七部来看，此时邓布利多想到了当年其妹妹的死亡，因为他怀疑极有可能是自己在混战中误杀了她。）。  

他们两个返回后发现黑魔标记出现在霍格沃茨魔法学校，这表示食死徒来到了霍格沃茨魔法学校并与教职员和学生发生了战斗。邓布利多用石化咒将哈利定在墙边，披着隐形衣动弹不得，而由于该咒语消耗了时间，使邓布利多失去了保护自己的机会，被德拉科·马尔福解除了武器（三大死亡圣器自已的老魔杖），随后，更多的食死徒通过消失柜来到了现场，催促马尔福完成任务。但是，马尔福面对邓布利多显得十分犹豫。此时，西弗勒斯·斯内普来了。看到斯内普的到来，邓布利多发出了请求：“西弗勒斯......请求你......"。随即，斯内普用“阿瓦达索命”这句咒语杀了邓布利多，履行了他和德拉科·马尔福的妈妈的誓言。后来，哈利一路追击西弗勒斯·斯内普，在尾随的过程中斯内普说出自己就是“混血王子”的事实。  

麦格教授成为了霍格沃茨魔法学校的临时校长，但是学校很可能将会因为不安全而被关闭。哈利发现他和邓布利多辛苦得到的斯莱特林的挂坠盒是假的，真的挂坠盒被一个署名为R.A.B.的神秘人物取走。在邓布利多的葬礼结束之后，哈利决定无论怎样他都不回学校继续学习，而是去投身于毁掉伏地魔的所有魂器，并且立志最终战胜他，而罗恩和赫敏也表示他们会跟哈利一起执行这使命。  

书中的混血王子其实是西弗勒斯·斯内普教授，因为其母（纯血统）的姓氏为 “Prince”（普林斯，英文意为“王子”），而其父是个麻瓜，他以自己是半个普林斯而荣幸，故称自己为“混血王子”。