近日报道，UCL的Roberto Mayor教授的研究，发现溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）分子，将细胞从固体状样细胞状态，变化为液体状状态，使细胞在体内正常组织之间能移动。科学家们关闭LPA信号，能停止细胞在“血管样通道”内移动。

     细胞可以转变成一种侵入性、液体状的状态，以随时在身体的狭窄通道（血管样通道）内移动。这种转化是由溶血磷脂酸（LPA）化学信号触发的，阻断该信号可以阻止癌细胞扩散。

   术语"溶血的(lyso)"最初涉及溶血，已经被IUPAC重新定义为指脱酰作用。溶血磷脂酸是信号传导分子！

     大多数癌症病人的死亡不是由于原发肿瘤，而是由于癌细胞转移到重要器官，如肺或脑部。发表在Journal of Cell Biology杂志上的新研究中，研究人员用胚胎干细胞，来研究细胞群体在发育过程中，如何用类似于癌细胞向周围扩散的方式来移动。    

       目前，研究已经找到了一种方法通过阻断LPA信号，停止胚胎细胞的运动，而这一类似机制或许能在癌细胞侵袭过程中发挥抑制作用。

    在看看12年前，在2006年发表的论文，重点在于LPA对血栓的作用，需要思考的是，让细胞液化，和形成血栓，来自于同一种分子的信号传递作用：

·               溶血磷脂是近年来脂类研究的一个热点。其中最重要的是溶血磷脂酸（LPA）。LPA由血小板、成纤维细胞、癌细胞和脂肪细胞分泌，是一种多功能的“磷脂信使”,在多种重大疾病如心脑血管病、肾病、肿瘤的发生、发展中起着重要作用。

           LPA是血清中的正常成分，正常血清浓度为2～20μmol／L。主要以与血清清蛋白结合的形式存在。血栓类疾病及某些肿瘤中LPA可达2～3倍甚至更高。研究显示LPA是血栓形成早期的释放物。如果血浆LPA水平增高。就提示体内血小板可能处于活化状态，进而可能有形成血小板血栓（包括微血栓）的危险，另外，LPA具有致动脉硬化和血栓形成的作用，是动脉粥样硬化所导致血栓产生的关键分子，因此，它有可能作为一个分子标记物，标示血小板等细胞的活化，预警血栓形成的危险性。

        本文综合了之前几年对LPA的研究成果，从产生、代谢、生物学效应、临床诊断价值和实验室检测四个方面对LPA进行了总结，认为LPA监测具有重要的临床诊断意义：①LPA有助于医生判断体内血小板（及其它细胞）是否处于广泛活化状态，进而判断血小板血栓（包括微血栓形成）的危险，增加医生进行干预处理的依据}②LPA可能有助于无症状微栓子（血小板源性）的诊断，③使临床使用抗血小板治疗及疗效判断有了客观根据。因此，把LPA作为一项常规检查的项目，可能对微血栓早期形成创造有利的干预时机，减少一些重大疾病的发生，提高健康水平有重要意义。

     再看看2004年的论文，那时候，对于“肿瘤转移”机制，还认识不具体：

 溶血磷脂酸及其受体与抗肿瘤的生长和转移（广东医学院生化研究所）2004年

     摘要：溶血磷脂酸是脂质代谢的重要中间产物，通过多种信号传导途径，引起广泛的生物学效应，被称为细胞间的“多功能磷酸信使”。最近研究发现，溶血磷脂酸在肿瘤发生发展和转移过程中起重要作用，因此通过拮抗溶血磷脂酸的合成、阻断溶血磷脂酸的代谢途径，和抑制溶血磷脂酸受体的活性及其信号传导，可望成为抗肿瘤生长和转移的新方向。

     关键词：溶血磷脂酸；信号传导；肿瘤

       0．引言
     溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）是具有多种生物活性的磷脂介质,不但是磷脂合成的前体，也能通过各种信号传导途径，引起广泛的生物学效应，被称为细胞间的“多功能磷酸信使”。LPA及其受体在肿瘤生成和转移中的作用已得到证实，因此封闭LPA功能和以LPA受体为靶点的抗肿瘤新策略，为临床治疗肿瘤提供了一条新途径。本文就LPA及其受体在肿瘤生长和 转移中的作用，以及通过拮抗LPA的合成、阻断LPA的代谢途径和抑制LPA受体的活性及其信号传导而抗肿瘤生长和转移作一综述。

由于许多肿瘤类型上调自体毒素，所以生产LPA的一个关键的酶，即自体毒素(溶血PLD/NPP2),是致癌基因的产物。LPA除了刺激细胞生长和增殖外，LPA促进在创伤修复和再生中作为重要事件的细胞张力和细胞表面的纤维连接蛋白(fibronectin)结合。最近，抗-凋亡活性也归因于LPA，最近还报导了过氧化物酶体增殖物受体Y为LPA的受体/靶标。

      1．溶血磷脂酸与溶血磷脂酸受体
      1.1溶血磷脂酸的结构
    溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）又称1-脂酰-甘油3－磷酸酯（1-acyl-sn-glycerol-3-phosphate），为结构最简单的甘油磷脂，基本结构含磷酸基团、甘油骨架及一条长链脂肪酸，有LPA(20:4)，LPA(20:4)，LPA(16:0)，LPA(18:2)，LPA(18:1)，LPA(18:0)）。甘油骨架是最基本的结构，1位碳原子上连接脂肪酸链,脂肪酸链越长，其生物活性愈大；2位碳原子上结合羟基，使其具有亲水性，在胞内合成后可迅速释放到胞外，充当信号分子；3位碳原子上含有磷酸基。

 1.2溶血磷脂酸的合成
       LPA为类生长因子的脂类信号分子，血小板、某些炎症细胞、神经细胞、受伤细胞和内皮细受各种刺激后均可生成，通过内分泌和旁/自分泌的方式释放。LPA主要通过两条途径合成：（1）溶血磷脂酶D（PLD）催化溶血磷脂酰胆碱水解而生成；（2）血小板中磷脂酶A2（PLA2）激活后催化磷脂酸（PA）水解生成；另3-磷酸甘油酰基辅酶A进行酰基化过程中和新产生的PA经脱酰基作用也可生成少量的LPA。新形成的LPA释放进血液，是血清的正常组分。
      1.3溶血磷脂酸的受体
      LPA通过细胞表面特异的受体蛋白发挥作用，称G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor，GPCR）, LPA受体与三种不同的G蛋白偶联调节细胞效应，分别是Gq蛋白、Gi蛋白和G12/13蛋白。1992年Bend等采用荧光记叠氮LPA的方法证实GPCR的存在，Hecht于1996年用差异杂交的方法从小鼠大脑皮层细胞中克隆出LPA受体,分子量约38～40Ku。LPA至少有三种特异性受体，命名为内皮分化基因（endothelial differentiation gene，Edg）受体，包括Edg-2/LPA(1)、Edg-4/LPA(2)和Edg-7/LPA(3)。Edg-2/LPA(1)广泛分布与脑、心、肾、脾等多种脏器；Edg-4/LPA(2)在睾丸、胰腺、前列腺、脾脏、胸腺表达；Edg-7/LPA(3)分布在睾丸、前列腺、心脏、肺、胰腺等。LPA受体被命名为LPA,、LPA2、LPA3(以前为EDG-2、EDG-4和EDG-7)。已经鉴定该家族的第四个LPA受体为LPA(LPA4)，并且也已经报导了这些溶血磷脂的其他推定受体。早就知道溶血磷脂酸(LPA)为真核和原核细胞中磷脂生物合成的前体，但是LPA仅仅在最近才以信号传导分子出现，其由激活的细胞(特别是血小板)快速产生和释放，通过作用于特定的细胞-表面受体来影响靶细胞。

      2．溶血磷脂酸生物活性及其介导的信号通路
      2．1溶血磷脂酸的生物活性
    由于LPA仅有一个脂肪酰基，因此它的极性比其它脂类要强，水溶性也较强，属两亲性物质，既亲水又亲脂。血清中LPA的浓度大约2～20µmol/L，在血浆中含量极少，细胞外主要以血清白蛋白结合形式存在，1mol血清白蛋白可与3molLPA结合，在细胞内与脂肪酸结合蛋白结合。LPA通过G蛋白受体介导的多种信号传导通路发挥其多样的生物效应：(1)对血小板活化作用起正反馈作用，促血小板聚集和血栓形成；（2）促平滑肌收缩；（3）促细胞增殖和分化，对成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞及早期胚胎均起作用；（4）趋化作用，增强肿瘤细胞的运动，促进肿瘤细胞侵袭和转移；（5）抗细胞凋亡；（6）影响神经细胞形成；（7）改变胶质细胞的形态等；随着现代分子生物学技术的发展，新功能还在不断地被发现。
      2．2溶血磷脂酸介导的信号通路
    目前发现LPA的作用中至少有四条G蛋白介导的信号通路：（1）通过Gq蛋白激活磷酸肌醇（PI3K）信号途径；（2）通过Gi蛋白抑制腺苷酸环化酶（cAMP）信号通路；(3) 通过Gi蛋白激活Ras-MAPK信号通路；（4）通过G12/13蛋白激活Rho信号通路；也有通过非蛋白介导的信号传导过程。在各种信号转导途径的基础，LPA起着调控细胞各项生理和病理活动的作用。

      3．溶血磷脂酸与肿瘤生成和转移
      3．1溶血磷脂酸在肿瘤生成中的表达
    肿瘤生成是一多因素多步骤的复杂过程，LPA促肿瘤生长和转移的作用已基本得到证实。Hu等发现LPA 能升高具有促细胞增殖功能的细胞周期蛋白D1水平，直接促进肿瘤生长和转移；也可通过上调组织促血管生成因子，主要是血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）的表达，后者是肿瘤血管生成中关键的调控因子，通过促进肿瘤血管生成间接刺激肿瘤生长和转移。

Shida等的研究，LPA与不同的受体结合发生的反应虽有所不同，但都能刺激癌细胞的迁移、分裂、增殖、粘连和分泌血管生成素，而且存在时间和剂量关系，促进肿瘤生长，提高肿瘤转移率。Moolenaar发现纳摩尔浓度的LPA，能释放细胞内的Ca2+,而微摩尔浓度能刺激癌细胞的DNA合成和细胞分裂。LPA可抑制细胞内的促凋亡蛋白Bax蛋白的水平，有抗淋巴细胞瘤T细胞凋亡的作用。
      3．2溶血磷脂酸促肿瘤生长机制
    多年来的研究表明，LPA促肿瘤生长的机制可能是：（1）LPA可直接刺激肿瘤生长和转移;(2)增强细胞粘附和分裂，加强细胞运动，诱导癌细胞侵入单层间皮细胞;（3）调节组织血管生成因子的表达，促肿瘤血管形成，加速肿瘤生长和转移；（4）促进巨噬细胞游走抑制因子（Macrophage migration inhibitory factor ,MIF）mRNA的表达（作用呈剂量-效应关系）， MIF有促进肿瘤形成的功能。（5）介导Glycodelin的基因表达，Glycodelin是一种促血管生成糖蛋白，为恶性肿瘤生长中关键因子之一；（6）抗肿瘤细胞凋亡，延长肿瘤细胞的半衰期。

      4．溶血磷脂酸与抗肿瘤新策略
    由于LPA在肿瘤生成中具有多重功能，在肿瘤生长和转移中起重要作用，因此以LPA及其受体为靶点的抗肿瘤策略成为近几年研究的热点,方法主要集中在拮抗LPA的合成、阻断LPA的代谢途径和抑制LPA受体的活性及其信号传导通路。
      4.1拮抗LPA的合成
      Shen等的研究，磷脂酶A2(LPA2)和溶血磷脂酶D (LPD)在LPA生成中起关键作用，通过抑制PLA2和PLD的活性可阻断卵巢癌细胞的自分泌环，抑制肿瘤细胞增殖和血管生成，从而促进肿瘤细胞凋亡，明显地阻止肿瘤生长和转移。脂调素（lipocortins，LC）及其相关蛋白，如caleletin、endonexin和calpactin等都是Ca2＋结合蛋白，均可抑制PLA2生物活性，抑制作用有浓度依赖性；作用机理称“底物减少学说”，即在Ca2＋存在下脂调素可逆地结合了 PLA2的作用底物膜磷脂，阻止 PLA2对底物的酶解作用。PLD抑制剂文献报道较少，从真菌提取分离得到三种结构相似的化合物称为Sch49210（27）、Sch53514（28）和Sch53516，他们对PLD有较强的抑制作用，对不同肿瘤具有抗浸润作用。
      4.2阻断LPA的代谢途径
      LPA的代谢产物磷脂酸(phosphatidic acid,PA)，是肿瘤细胞信号转导过程中的关键因素之一。溶血磷脂酸酰基转移酶抑制剂（lysophosphatidic acid acyltransferase ，LPAAT）,包括CT-32176, CT-32458和CT-32615，通过抑制LPAAT的生物活性而抗LPA酰基化， 磷脂酸生成减少，阻断细胞部分信号转导途径，肿瘤生长和转移受到抑制。最近研究发现PA受 CT-2584抑制，且CT-2584可选择地杀死肿瘤细胞，并且有抗血管、抗黏附和抗浸润的作用，在治疗肿瘤方面具有良好的前景。
      4.3抑制LPA受体的活性
      LPA受体具有特异性，属细胞间的受体，能与LPA紧密结合，使得针对LPA受体的治疗具有良好的前景。Hama等实验证明，Ki16425是一种Edg-2/LPA(1)竞争性抑制剂，与LPA受体结合后特异地封闭了LPA对肿瘤细胞增殖和趋化作用，起到抑制肿瘤生长和转移的作用。
      4.4抑制LPA受体的信号传导通路
      Wang等在治疗肝癌中应用Y-27632，瘤细胞在肝内的增生受到抑制，经研究发现Y-27632为Rho的特异抑制剂，能阻断LPA通过G12/13蛋白激活Rho的信号通路，阻断LPA的信号传导通路而抑制了肝癌的转移。有研究报道，HMG羟甲基戊二酰单酰辅酶A还原酶抑制剂（HMG-CoA reductase Inhibitors），氟伐他汀（fluvastatin） 和洛伐他丁（lovastatin）能因阻断Rho的法尼基化而降低其活性，可抑制LPA介导的多发性骨髓瘤侵袭作用，呈剂量－效应关系。
      4.5RNA干扰法
     自1998年Fire提出RNA干扰以来，近几年成为分子生物学研究中最活跃的热点之一。有学者认为，应用RNA干扰技术抑制肿瘤细胞中的LPA及其受体的表达，可达到和好的抗肿瘤生长和转移的目的。Sun等为了阻断LPA功能，首先在小鼠结肠癌动物模型中表达巨噬细胞游走抑制因子（MIF） mRNA ， 从MIF mRNA 中提取出含21碱基的双链DNA（dsRNA），将其注入小鼠背部, dsRNA能同时抑制磷脂酰肌醇激酶(Akt/PI3K)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活性，阻断LPA受体信号传导，拮抗LPA的生物效应而抑制肿瘤血管生成，肿瘤体积明显变小。
      5．问题与展望
    抗肿瘤问题是临床上面临的最大困难，放疗、化疗虽然起一定的作用，但毒副作用太大。LPA及其受体在肿瘤生成和转移中的重要作用已得到证实，使得通过阻断LPA的代谢途径和调节LPA受体的活性及其信号传导而抗肿瘤生长和转移的前景更加明朗化。但在临床应用中也面临着各种问题，如LPA有多种传导通路，阻止其中一条传导通路能否达到很好的抗肿瘤效果，现在还不能完全证明。但无论如何，目前对LPA的所有研究为肿瘤的临床研究提供了一个新方向。随着分子生物学的飞速发展，特别时在基因水平上的深入研究，将使通过LPA达到抗肿瘤有望实现新的突破。