我们见过含羞草的叶子，会因为触碰而发生叶片下垂收拢。我们的耳朵里有听毛，因为声波震动让听毛共振，引起听觉。这其中，都有机械力控制离子通道蛋白的贡献。

       在《科学》杂志刊登的一篇论文，揭示最新研究，发现影响听觉、触觉等感官的系列蛋白质：Piezo 1和Piezo 2。据中国听力学网报道，美国加州著名的生物研究机构Scrips研究院，在他们的研究中，发现了力传导机制在生物对外界的温度和压力的感知时，起到重要的调节作用，比如耳蜗内的钠离子和钾离子变化及其离子通道，均需要将机械变化转化成化学变化；其中，我们知道蛋白质起到关键作用，但却一直没有找到具体起作用的蛋白质。而这项研究正好发现了Piezo蛋白质系列，对于下一步观察如何对外界反应，如何在转变成相应的化学信号，无疑开启了一扇窗口。中国听力学网专家解释，Piezo这个单词是希腊语，意思“压力”，表示对外界物理压力刺激的反应。

       我国科学家成功解析了机械力敏感非选择性阳离子通道蛋白Piezo的三维结构，揭示了机械力感应这一类新型离子通道的作用机制。相关成果已在《自然》杂志发表。
       机械敏感性阳离子通道通过机械力传导的过程，在将机械刺激转化为各种生物活动（如触觉、听觉和血压调控）中起着重要的作用。例如，能够感受机械力是触觉系统最为复杂精细的感知功能，保证了机体能够对各种机械力刺激作出反应以维持正常功能乃至存活，而对机械力反应的异常可导致疼痛和疾病。
       人们推断，脊椎动物存在机械力敏感非选择性阳离子通道，并在机械力传感过程中起着重要作用，但是这一通道的分子生物学基础和作用机制一直未被确定。
       清华大学研究员肖百龙的前期研究表明，Piezo蛋白以多聚体形式组成分子量约1.2兆道尔顿、由120~160次跨膜区组成的全新离子通道。在本项工作中，他与清华大学教授杨茂君、研究员高宁合作，应用蛋白质工程、X射线晶体学和单颗粒冷冻电镜技术，深入解析Piezo通道的结构功能关系，获得了分辨率为4.8埃的全长（2547个氨基酸）小鼠Piezo1的结构。这一发现对于进一步研究 Piezo通道在触觉／痛觉感受中的作用机制，揭示机械力敏感离子通道的作用规律，理解机械力传感这一重要生物学机制具有极大的科学意义和创新性。

       机械敏感性阳离子通道通过一个被称为“机械传导”的过程将机械刺激与各种生物活动(包括碰触、听觉和血液调控)相结合。压电蛋白最近被发现是后生动物机械敏感性阳离子通道的“成孔亚单元”，Piezo1感应血流的剪应力以确保正确的血管发育，调控红血球功能，控制细胞迁移和分化。本文作者报告了全长度小鼠Piezo1的一个高分辨率低温电子显微镜结构，它显示了这一膜蛋白类似螺旋桨的三聚、三叶架构。他们提出，Piezo1可能将其周围类似螺旋桨的“叶片”用作力传感器来门控中央离子传导孔。

       Piezo1 forms a homotrimer.

Overall structure of Piezo1.

Organization of the transmembrane skeleton.

Putative ion-conducting pore.

Conformational heterogeneity of the ‘blade’ and a proposed model of force-induced gating of Piezo channels.

 

Negative-staining electron microscopy examination of Piezo1 in different detergents.

Initial model of Piezo1 generated from the random conical tilt method and validation of the model using cryo-electron microscopy data from a TF20 microscope.

Workflow of 3D classification of Piezo1 particles.

The trimeric CEDs form the cap domain of Piezo1.

Local resolution map of the final density map.

Density connections between the transmembrane helices and between the helices in the compact CTD.

       由斯克里普斯研究所（TSRI）的生物学家们领导的一个研究小组，鉴别出了介导哺乳动物触觉的“机械性刺激感受器”，由此解开了一个长期存在的神经科学谜题。
        皮肤细胞和神经末梢中缺失Piezo2离子通道蛋白的小鼠会失去对寻常轻触几乎所有的敏感性，但保留对疼痛机械刺激大部分正常的敏感性。
       TSRI教授、霍华德休斯医学研究所研究员Ardem Patapoutian说：“我们可以肯定地说，Piezo2是哺乳动物中主要的触觉传感器。”
       Patapoutian和同事们将他们的研究发现报告在12月4日的《自然》（Nature）杂志上。
       解读线索
       在上世纪80年代，科学家们已经知道了成为哺乳动物视觉基础的主要蛋白质光感受器的特征和序列。自90年代早期起，他们一直在鉴别嗅觉和味觉受体。而介导触觉的机械性刺激感受器则更加难以捉摸。Patapoutian说：“它只在非常少的特化细胞中起作用，并且在这些细胞中也并不丰富。一开始我们并没有多少线索知道它会是什么样子。”
       2010年前，在先进基因组技术的帮助下，Patapoutian和实验室成员设法鉴别出了小鼠细胞中的两种机械激活离子通道蛋白Piezo1和Piezo2（延伸阅读：2篇Nature文章：“痛触觉”离子通道蛋白）。他们证实，一种足以破坏细胞膜的物理力可以有效地将离子通道从关闭切换到开放状态，使得钠离子或其他的正电荷电解质内流。在感觉神经中，这可以触发电神经冲动——由此将物理力转换成一种神经信号。
在两个新发现的离子通道蛋白中，只有Piezo2在脊椎背根神经节触觉感觉神经元中显著表达，这些神经元将它们的神经过程延伸到了皮肤中。由于Piezo2有可能是哺乳动物触觉的传感器，这使得Patapoutian将焦点放在了它身上。
       2013年，Patapoutian和同事们报告称发现Piezo2充当了Merkel细胞的触觉传感器。这些特化细胞存在于皮肤的触觉敏感神经末梢，增强了小鼠的触觉。
一种触觉，一个离子通道
       在新研究中，研究人员将这些研究结果扩展至触觉敏感性神经末梢。一开始，科学家们利用了博士后研究人员Seung-Hyun Woo在早先的Merkel细胞研究中培育的一种特殊小鼠，这种小鼠可以生成与荧光蛋白连接的Piezo2。这使得他们能够通过产生的荧光来验证，Piezo2在小鼠皮肤多毛和无毛区域广泛的“低阈机械性刺激感受器”神经末梢中表达。
       接下来，他们删除了小鼠的Piezo2基因，观察这些动物是否仍然能够对触觉刺激产生正常反应。但缺失Piezo2的小鼠刚出生就全部死亡了。随后，论文的主要作者、博士后研究人员Sanjeev S. Ranade不得不完成了一项棘手的任务：开发出一种“条件性基因敲除”小鼠品系，从已经成熟的小鼠背根神经节感觉神经元和Merkel细胞中几乎完全地删除了Piezo2。
       对来自这些小鼠的培养神经元进行电试验，Adrienne Dubin证实它们丧失了对感知普通轻触所需的机械刺激几乎所有的反应。合作者Gary Lewin与他在Max-Delbrück分子医学中心的实验室成员一起，在对来自小鼠的完整皮肤神经的一些特殊测试中看到了同样显著的机械敏感性丧失。
       神经末梢和Merkel细胞中缺失Piezo2的小鼠与正常小鼠显示明显的行为差异。“在一系列的测试中，我们观察到它们对于普通轻触刺激的反应性显著下降，”Ranade说。
       值得注意的是，这些对触觉不敏感的小鼠仍然对引起正常疼痛的皮肤刺激，如冷、热和拧捏有反应。人们认为诸如拧捏等疼痛性机械感觉是由高阈机械感受器介导，这需要更多的力来进行激活。“在Piezo2条件性基因敲除小鼠中，这些高阈机械感受器神经的功能看起来不受影响，”Patapoutian说。
       这些结果表明，检测轻微的、无害触摸（人们通常将这视之为“触觉”）主要是由一组利用piezo2离子通道的神经末梢所介导。相比之下，较强的、引起疼痛的触觉感受似乎是由对力不那么敏感的一组具有自身离子通道蛋白的神经末梢所介导。
       潜在应用
       Patapoutian现正打算调查这两种机械敏感神经系统之间存在的“串扰”。众所周知，慢性疼痛疾病可以使轻微的触摸刺激变为痛苦。“这一研究发现现在使得我们能够测试触觉和疼痛中间的关系。”
他和同事们还在调查Piezo2在表达它的身体其他部位，包括肺脏中所起的作用。

       在2012年2月Nature上发表的两篇里程碑样文章中，斯克里普斯研究所的科学家报道他们已鉴定了检测“疼痛接触”的一类蛋白质。
       已知我们皮肤里的感觉神经使用它们外层膜里的专门"离子通道"蛋白来检测压力、疼痛、热、冷和其他他刺激。但是他们也只是刚开始鉴定和特征化参与每一种感觉传导通路的专门蛋白。新工作提供了证据，称为压力蛋白的感觉神经蛋白家族是疼痛接触感觉必不可少的离子通道蛋白。
       新研究中的实验在哺乳动物感觉神经系统的模型系统果蝇中开展，压力蛋白也在果蝇中表达，以及耳、肾、心和其他组织内的某些类型细胞中表达。将来的研究将集中于压力蛋白在传感声音、血压及压和/或拉伸细胞膜的相关刺激中的作用。

       机械敏感性阳离子通道通过一个叫做机械力传导的过程，在将机械刺激转化为各种生物活动，如触觉、听觉和血压调控中起着重要的作用。近期鉴别出的Piezo蛋白是后生动物中人们长期寻求的机械敏感性阳离子通道的一个成孔亚基。研究证实果蝇的Piezo基因与机械伤害感受有关。在脊椎动物中有两种Piezo蛋白：Piezo1和Piezo2。

       在包括鱼类、鸟类、啮齿类动物和人类在内的脊椎动物中，Piezo2介导了轻触觉。相比之下，Piezo1在多种生理过程，包括感知血流剪切应力以正确形成血管，调控红细胞功能，及控制细胞迁移和分化中发挥广泛的作用。在人类，PIEZO1或PIEZO2突变与几种遗传病，包括脱水遗传性口形红细胞增多症、5型关节挛缩症、Gordon综合征及Marden–Walker综合征有关。这些研究发现表明了Piezo通道的功能重要性、病理相关性及作为治疗靶点的潜力。
       尽管证实了Piezo蛋白的功能重要性，但之前对于它们的门控机制和三维（3D）结构却并不清楚。它们与所有已知的离子通道类型，如电压门控通道或配体门控通道、瞬时感受器电位(TRP)通道、原核生物机械敏感性通道或真核生物机械敏感性双孔钾离子通道，都没有显著的序列和结构同源性。哺乳动物Piezo包含了2,500个残基，预测有着许多的跨膜片段，形成了同源寡聚化通道复合物。但对于其化学计量、拓扑学、结构及与孔形成、力传感和调控相关的功能结构域却仍诱导解决。

        利兹大学的科学家在2014年的一项研究中，发现称为Piezo1的基因给传感器提供指令，告诉身体血液正在流动并且给出信号指示形成新的血管结构。这一发现会引导我们更好的去理解如何治疗心血管疾病和癌症。相关文章发表于2014年8月10日的《Nature》杂志上。
       利兹大学医学院的David Beech教授说：“血管的网络预构建系统还未完善，而是像河流一样的分布着。除非血液正在流动并且能够使大量的血流通过血管，那么该血管才会发达。该基因称为Piezo1基因，它给传感器提供指令，该指令告诉身体血液正在流动并且给出信号指示形成新的血管结构。
       “该基因指令蛋白质形成通道，该通道打开为了应对血流张应力，并允许有微小的电荷进入细胞，为了新血管构建的需要引发改变。”研究小组正在研究通过操控基因来影响对癌症的效果，如动脉粥样硬化，在此病中受干扰血流影响的部分血管有斑块形成。
       David Beech教授补充道：“这项工作提供了新的治疗方法的可能性，是关于复杂的生命如何开始及如何打开心血管疾病和癌症等关乎健康问题的治疗方法。我们需要进行进一步研究如何操纵这个基因来治疗这些疾病。目前我们还在这项研究的早期阶段，但这些发现都是很有用的。”
       Jeremy Pearson 教授说：“血流对它穿过的动脉的健康有非常重要的影响。例如，如果有部分区域血流受到干扰，那么分布在这部分区域动脉很可能不正常。这是因为动脉内皮细胞对血流极其敏感，血流的改变很可能致病，动脉会变得很非常狭窄，最终导致心脏病发作。”
       直到现在，很少有人知道血流影响内皮细胞的这个过程。这个在老鼠体内令人兴奋的发现告诉我们，这些细胞的蛋白质可能是探测和回应血流量变化的关键。通过进一步的研究，我们希望看到治疗可以靶向这一过程，即阻止在健康的动脉中疾病的发生。