公元前6世纪，利底亚国王克罗伊芳斯(Croesus)率军夺取艾菲索斯，重建城市。不久波斯人把利底亚王国灭亡，继续扩建艾菲索斯，并疏通港口，开辟了自艾菲索斯经利底亚旧都萨迪斯至波斯阿契美尼德王朝首都苏萨(Susa)的商道。公元前4世纪，马其顿国王亚历山大大帝征服了安那托利亚，其部将利希马科斯(Lysimachos)驻守艾菲索斯，从那时起艾菲索斯商业开始兴旺，他颁布了鼓励贸易的法令，使这里成为爱琴海东岸的商贸中心，同时在沿海地带兴建了防御工事，城内面积达到了9平方公里。也是此时，城内第一次拥有了剧场、赛跑场和竞技场。在公元17年的一次大地震艾菲索斯被毁灭了。

罗马帝国第二任皇帝提比略(Tiberius)下令重建了艾菲索斯。 哈德良(Hadrian)时期，城区主要建筑由希腊风格转变成了罗马式，由于圣母玛利亚在耶稣死后选择了艾菲索斯附近的夜莺山安度晚年，故基督教被引入。公元6世纪，艾菲索斯城通往爱琴海的河道严重淤塞，造成贸易中断，居民被迫迁移到了阿亚索鲁克山(Ayasoluk)一带，通过陆地与周围地区开展贸易，城内逐渐成为宗教活动的场所，兴建了著名的圣约翰教堂。1090年塞尔柱突厥国占领了艾菲索斯，但是希腊文化和罗马文化的遗迹基本上得到了保护。自奥斯曼帝国时期始开始了对艾菲索斯遗迹的研究。

很早以前，艾菲索斯就早已超越了一般城市定义的概念，在这片土地上人们创造出了一个巨大的高雅艺术珍品，行走在巨石铺就的街道上产生出的感觉，就像是漫步在一首波澜壮阔的远古史诗当中，由于遗址被保存的完整贯穿，似乎历史并没有被割断，远古被拉近了，使游人在不知不觉中融入进古城的辉煌里。赞美之词易写，而创造出被赞美的历史古迹却不知道要历经多少艰辛，其实真正值得赞美的依然还是人类的勤劳和智慧。