残留溶剂：在原料药或辅料生产中、在制剂制备过程中使用或产生而又未能完全去除的有机溶剂。常用GC法检测。

API制备工艺中可能带入的有机溶剂来源：反应溶剂或合成原料（最常见）、反应副产物、合成起始原料中引入。研究中往往忽视的有机溶剂来源：（1）采用未批准的API、化工中间体等作为起始原料（尤其是合成步骤较短品种的起始原料）需根据起始原料的制备工艺，对可能存在的残留溶剂一并在终产品中控制。（2）未知色谱峰主要来源于测定时样品溶解溶剂中带入的杂质、样品中的挥发性杂质、测定时降解产生的挥发性杂质，需进行定性、定量研究。（3）工艺如使用大孔吸附树脂，需研究终产品中树脂中引入的残留溶剂苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、烷烃类、二乙基苯类及其他可能溶剂。（4）如在合成过程中使用了石油醚（60℃～90℃）（该沸点范围内石油醚中含正己烷），需进行石油醚的残留量检查，考虑将精制溶解订入质量标准。（5）关注制剂过程中使用的有机溶剂，特别是脂质体、缓、控释微丸包衣过程使用的有机溶剂。

一般认为残留溶剂测定属限度检查，只需提供专属性、检测限、定量限、进样精密度等方法学研究资料，未进行线性、准确度和耐用性研究，《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》也未明确规定残留溶剂测定属于定性检查还是定量检查。不同药物的残留溶剂研究需要进行的程度、目标可能不同，对方法学的要求也可能不同。1.检测结果明显低于规定限度――通常按限度检查要求，无需得出准确含量；2.检测结果明显高于规定限度（尤其当为限度边缘时），或残留溶剂量需进行含量纯度折算――按定量检查要求，进行方法学研究。注意：（1）残留溶剂量一般较低，为保证检测结果能代表产品的实际情况，可考虑采用标准加入法来验证准确度（尤其是采用顶空测定时）。标准加入法申报资料中较少见到，原因可能是方法较繁琐且需要消耗大量样品。（2）国内实验室对残留溶剂的检测能力差别较大，建议进行耐用性考察：载气及流速，不同厂牌或批号的色谱柱、固定相、担体，柱温、进样口和检测器温度改变，分流比调整等。资料中需说明小的变动能否符合系统适用性试验要求。（3）若为限度检查，对照品溶液浓度一般不得大于限度浓度。

供试品溶液和对照品溶液制备：1.首选――水。2.药物不溶于水，但可溶于一定浓度的酸或碱液――可采用不挥发的酸或碱液为溶剂。3.非水溶性药物――合适的溶剂如DMF、DMSO等。注意：（1）对照品溶液的制备方法应与供试品溶液相同。（2）尽量使供试液中的样品完全溶解（否则残留溶剂被包裹在样品晶格中而不能被检测出来）。部分资料先采用DMF、DMSO等为溶剂溶解以释放样品中的残留溶剂，再加入一定量的水以增加检测灵敏度，此时往往有放热和样品析出现象，应注意相应的方法学验证。（3）直接进样时，为保护仪器和色谱柱，避免采用稀酸或稀碱液为溶剂。（4）顶空进样测定时若采用盐析法增加检测灵敏度，应注明使用盐的种类和用量并进行耐用性考察。

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