最近很多患者关注到了王振义教授获奖的新闻，并对诱导分化治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）的奇迹般的疗效非常感兴趣。因此也有患者问为什么这个诱导分化的方法不能用于其它白血病的治疗？

在血液学届来说，王振义教授获此殊荣也是众望所归，在此先表达一个学界的晚辈对长辈的敬意。APL的治疗可谓说是中国人的骄傲，中国人在这方面有很多贡献，使得APL由最凶险变为疗效最好的一类白血病。从王振义教授用全反式维甲酸（ATRA）治疗APL获得巨大成功，到陈竺院士的团队阐明ATRA的作用机制。后来张庭栋教授发现传统中药三氧化二砷治疗APL也有很好的效果。而砷剂和维甲酸的联用进一步提高了缓解率并大大降低了复发率。陆道培教授则采用另一种毒性更低的砷剂—雄黄（硫化砷）进一步提高了APL的疗效。

目前在道培医院采用陆院士提出的三药（全反式维甲酸、口服的硫化砷、小剂量化疗）诱导方案及两药（维甲酸、硫化砷）维持治疗5年无病生存率已达到95%，该疗效亦令世界瞩目。

巨大成功的背后有着前辈们很多辛苦和故事，由于时间原因，本文暂不介绍更多，仅试图以通俗的语言介绍一下APL的大概发病和治疗的原理。

我们都知道，正常情况下，人体的每个体细胞内有46条染色体。这46条染色体上分布着大约2万个基因，目前为止并不是每个基因都研究清楚了，甚至其中一些仅是被预测存在，但功能尚待研究的。可以明确的是，正是这些基因有序的作用调控着我们的生长发育等各种生理活动。有序性是指这些基因并不是同时起作用的，而是特定的基因在特定的时间（比如血液细胞发育的不同阶段）和特定的空间（不同组织中起作用的基因也会有不同）其作用。大多数情况下，2万个基因中仅有数百个基因同时起作用，这个调节是一个严密的程序性的过程。从我们的生命开始（受精卵形成）的时候起，这个过程便启动，并按照严格的程序进行下去。这个过程中如果出现了任何错误，便可能导致严重的疾病。

在APL的发病中，有一个最重要的事件便是PML-RARA融合基因的形成。所以，先介绍一下这两个基因。正常情况下，有一个叫做PML（早幼粒细胞白血病的缩写）的基因位于第15号染色体，另一个叫RARA（维甲酸受体）的基因位于第17号染色体。另外我们也知道血液细胞是需要不停的更新换代的，这就要求骨髓中源源不断地有各种新的血细胞生成，这些新的血细胞也需要一个成长的过程，其中它们成长的一个阶段就是早幼粒细胞。

PML基因虽然以“早幼粒细胞白血病”命名，但它的存在并不是为了导致这个疾病的，它有着其正常的功能。PML基因表达产生的PML蛋白是一种重要的转录因子，可以调节很多种其它基因的表达。而且PML基因不仅在血液系统表达，在其它很多组织中也有表达并起着不同的作用。在血液系统中，PML基因应该在早幼粒细胞阶段表达，通过产生的PML蛋白调控其它多种基因起作用，从而使这些血细胞正常地发育下去，变为成熟的有功能的血细胞。

而RARA基因表达产生的RARA蛋白是全反式维甲酸（ATRA）和9-顺式维甲酸（维生素A的细胞内代谢产物）的受体蛋白，在造血细胞分化和形态发生过程中起作用。也就是说RARA基因要在ATRA或9-顺式维甲酸存在的情况下调控造血细胞正常地分化为成熟的血细胞。

在APL患者中，发生了一个不幸的事件：第15号染色体PML基因所在的位置和第17号染色体RARA基因所在的位置分别发生了断裂，并且第17号染色体掉下来的那一截错误地接到了第15号染色体上。这样PML基因的一半和RARA基因的另一半一起拼接为一个新的基因，即PML-RARA融合基因。这个基因在应该PML基因表达时被调控表达，但执行的却是RARA基因的功能，于是错误便出现了。也就是说当血液细胞发育到早幼粒阶段时，本来应该表达PML基因的时候，表达出的却是异常的PML-RARA融合基因。这个融合基因不仅不具有PML基因的正常功能，还在缺乏RARA的配体（ATRA）时抑制细胞的进一步分化，使大量血细胞的发育停滞在早幼粒细胞阶段。

因此PML-RARA的形成造成了大量异常的早幼粒细胞的聚集。这些细胞不仅没有正常细胞的功能，而且会导致一系列的异常，其中最重要的是对出凝血功能的影响。尤其是异常的早幼粒细胞内含有大量的促凝物质，当这些细胞被破坏即释放大量的促凝物质诱发弥散性血管内凝血（DIC），这是一种非常致命且难以处理的病理过程。因此APL一旦发病，常呈大块的瘀斑和血疱，并因临床出血严重，进展快，可迅速死亡。

而正是因为ATRA是RARA蛋白的配体，在ATRA存在时，可以使PML-RARA蛋白发挥调节细胞向下分化的作用，即向成熟的血细胞发育，称为诱导分化。而砷剂则是作用于PML-RARA蛋白的PML部分，诱导这些异常的细胞走向死亡（凋亡）。就是这样的发病和药物作用机理使得APL可以通过ATRA的诱导分化，并且联合应用砷剂进一步诱导这些异常产生的细胞走向死亡，所以取得了很好的效果。

但其它类型的白血病致病原因各不相同。比如慢性慢性粒细胞性白血病则是由于异常的BCR-ABL1蛋白具有持续的不可控制的ABL1蛋白的激酶活性，从而刺激细胞不停的增殖，产生大量的异常的成熟期的细胞。这时就需要用格列卫等药物阻断其激酶活性，从而获得疗效，而不能采用诱导分化的方法。

目前从发病机制方面研究最清楚的白血病要数APL和CML了，在这两种病的治疗方面也都取得了可喜的进展。但每一个肿瘤的发生都是一个非常复杂的过程，比如即使都是APL的发生，除了PML-RARA以外，不同的患者还可能伴有不同的其它基因异常。例如伴随发生的FLT3基因的突变可能会对APL的疗效（长期生存率等）有不利的影响，如何克服这个不利的因素也需要我们做进一步的工作。

最后希望更多的白血病的发病机制被研究清楚，并找到针对性的、最有效的治疗方法。