三例犬口腔恶性黑色素瘤的诊疗

010-67605989

北京方庄伴侣动物医院

刘明荣 张磊 齐鹏飞 任海峰 陈明月 

恶性黑色素瘤是犬最常见的口腔恶性肿瘤，发生率估计为12.7／10000，约占犬所有口腔肿瘤的30－40％。和其他口腔恶性肿瘤相比，恶性黑色素肿瘤发生几率随着年龄上升发生率显著升高，无黑色素黑色肿瘤平均发生年龄为11.4岁；无黑色素性黑色素瘤平均发生年龄为10.4岁。口腔恶性黑色素瘤有好发于小型犬只的倾向，体重小于23公斤和体重大于23公斤之犬只发生率比值为1.8；好发品种有西班牙长耳猎犬、腊肠犬、迷你贵宾犬、松狮犬及黄金猎犬等。此外，最近笔者在临床中遇到三例犬口腔恶性黑色素瘤的病例，现把病例整理如下：

 病例 一

基本情况 ： 腊肠  公犬   12岁  9.6公斤          

临床症状 ： 口臭、流涎、食欲减退、消瘦

肿瘤特点 ： 大于4公分

细胞学：    黑色素瘤，侵袭到同侧淋巴结

胸腹部X光片 ：基本正常

血液学检查 ：白细胞总数升高

临床分期 ：第四期

治疗经过：多柔比星化疗一次后，症状得到明显改善，但主人放弃治疗，一个月后死亡 

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口腔

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肿大的淋巴结

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口腔细胞学

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淋巴结细胞学

病例二

基本情况 ：可卡  公犬   12岁  8.6公斤           

临床症状 ：口臭、流涎、食欲减退、消瘦、疼痛

肿瘤特点 ：大于4公分

细胞学 ：  黑色素瘤、增生性淋巴结炎

胸腹部X光片 ：基本正常

血液学检查 ：白细胞总数升高

临床分期：第三期

治疗经过 ：多柔比星化疗三次，症状得到明显改善。  （三个月后主人要求安乐）

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口腔

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 口腔细胞学

病例 三

基本情况 ： 可卡  公犬   14岁  16.7公斤           

临床症状 ： 肿块突出口腔无法闭合

肿瘤特点：  大于4公分

细胞学：    无黑色素性黑色素瘤，侵袭到同侧淋巴结

胸腹部X光片 ： 基本正常

血液学检查 ： 基本正常

临床分期 ：   第三期

治疗经过： 手术+ 多柔比星化疗，到目前仍然存活

组织学结果：无黑色素性黑色素瘤

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口腔

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细胞学

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切片结果

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手术后图片

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切下的肿瘤

 分析与讨论

    齿龈及唇部为犬口腔恶性黑色素瘤的好发部位，发生率分别占 42-63%及15-33%,其次依序为软腭及硬腭（10-16%）与舌头（1-3%）恶性黑色素瘤外观常以单一团块呈现、无柄且常见表面溃疡，表面多呈黑色，然而粘膜覆盖及溃疡引起肉芽组织增生可能会遮蔽黑色素表现而呈现粉红色至粉色。另外，约有三分之一的病例为无黑色素性黑色素瘤，即黑色素表现。

患口腔肿瘤的临床症状包括流涎增多、眼球突出或颜面肿胀、流鼻血、口臭、血样口分泌物、吞咽困难或张嘴时感到疼痛、头部淋巴腺病或体重减轻等，而被宠物主人察觉到。另外，低血糖亦可能发生于犬恶性黑色素瘤及肺转移病例。

发生在口腔的黑色素瘤是一种高度恶性肿瘤，常可发现到局部淋巴结或远端转移（尤其是肺脏的转移病灶），转移几率分别为70%及67%。所以应仔细触诊局部淋巴结（如下颌淋巴结）是否出现肿大或不对称等情形；然而，淋巴结大小并非为判定是否已出现转移的预测指标。在一篇分析犬口腔恶性黑色素瘤转移和淋巴结大小关系的研究中发现，具正常淋巴结大小的病犬中有40%最终证实有肿瘤转移病灶，而淋巴结肿大的病犬中却有49%并未被发现有转移情形；因此无论淋巴结的大小与周围组织的固著程度如何，所有患有口腔肿瘤的犬只皆应进行淋巴结采样。另外，胸腔放射线学摄影应作为口腔黑色素瘤患犬的例行检查项目之一，若出现转移病灶，常会呈现如栗粒状的影响。

利用细针采样细胞学检查可见黑色素肿瘤细胞是以圆形细胞、上皮细胞或间皮细胞的形态呈现，常因具有丰富的黑色素颗粒而易于辨认。个别的黑色素颗粒呈墨绿色至黑色短杆状，当颗粒密集堆叠时则呈黑色，然而在分化不良的肿瘤细胞，色素颗粒变得较少甚至没有，故须仔细的搜寻。大部分色素颗粒不丰富的肿瘤细胞，也会出现不典型的细胞外观形态，且表现出较为恶性的生物行为。

口腔恶性黑色素瘤呈现的转移率会依发生位置、肿瘤大小及临床分期而又不同的表现。可以依据Bergman使用的世界卫生组织RNM系统之犬口腔黑色素瘤临床分期（Bergman,2007）来作为口腔黑色素瘤患犬之预后指标。原发肿瘤大小（primary tumor;T）、局部淋巴结转移（regional lymph node; N）及远端转移（distant metastasis;M）为临床分期的三个要素。所测量之肿瘤最大直径小于或等于2公分为T1,2-4公分为T2，大于或等于4公分则为T3；以此类推，淋巴结未被正式转移为N0，组织学或细胞学检查结果显示已转移但未与周围组织固着（具移动性）为N1，淋巴结与周围组织黏连呈现固着不具移动性是为N2；以此类推，若未出现远端转移为M0，若出现远端转移则为M1。综合上述，第一期为（T1N0M0）,第二期为(T2N0M0)，第三期为（T2N1M0 or T3N0M0）第四期为（Any T, any N and M1）。

外科切除及放射线治疗可提供口腔恶性黑色素瘤叫良好的局部肿瘤控制效果。外科切除后复发率会依肿瘤位置的不同而有所差异，上颌切除术后发率较下颌切除术来的高，分别为48%及22%。另外，单以外科切除的病犬术后存活时间中位数为150到318天，术后一年之存活率小于35%。尽管如此，若治疗计划有包含手术治疗，则存活时间仍较长。没有接受任何治疗的病犬，存活时间中位数只有65天。在放射线治疗方面，口腔恶性黑色素瘤病患反应率较佳，有83%到100%的反应率；也有高达70%的肿瘤呈现完全反应，存活时间中位数为211到363天，一年存活率可提高至36%到48%。

然而，因为口腔恶性黑色素瘤具有很强的转移能力，因此化学治疗及免疫疗法也被作为此疾病的辅助治疗。一般而言，犬猫口腔恶性黑色素瘤被认为对化疗药物具有抗性。然而，白金类（platinum）化疗药物可以提供比较有效的疾病控制，包括肿瘤团块内注射cisplatin及血管内注射给予carboplatin，另外melphalan亦有部分治疗效力；但病患对于上述药物整体反应率仍低于30%，反应持续时间中位数仅四个月。而Cisplatin及piroxicam的使用，虽然反应率可达18%但需注意药物造成的肾毒性（Boria et al.,2004）。免疫疗法则为一新的治疗选择，尤其DNA疫苗对于较高临床分期（第二到第四期）的病犬，存活时间中位数可提高至224到389天。

影响恶性黑色素瘤的进展及病患存活时间的预后因子，包括肿瘤大小、临床分期及第一次治疗是否能达到局部肿瘤控制。肿瘤最大直径小于2公分的犬只，存活时间中位数为511天，肿瘤大于2公分或淋巴结已被证实转移的病犬只有164天。而年龄、品种、性别、黑色素表现程度及显微病变等不具备预后判断指标。