白血病的病因分析

   今年两会上，卫生部长宣布，国家将对白血病儿童实行免费治疗，使公众对白血病,尤其是儿童白血病的关注度明显增加。白血病是儿童恶性肿瘤的头号原因，白血病人群中儿童占了相当的比例。

白血病是造血免疫系统某一或多个系列细胞恶性变,导致恶性细胞在骨髓和/或血液或其它部位大量增生引起的疾病,常常由于免疫力下降导致的发热等多种部位的感染,出血, 贫血, 恶性细胞浸润多个组织器官等。简单地说，白血病是发生于造血免疫系统的恶性肿瘤。

    我国80年代统计数据显示中国白血病的年新增病例为4万多，年发病率为10万分之2.76。近20多年未调查。美国的统计资料显示，2010年美国新增白血病病例为4.3万，如果中国的白血病发病率与之接近，那我国每年新增白血病人群约18万。

   同其它癌症一样，白血病的形成由多个关键基因突变引起，如癌基因激活，抑癌基因突变致功能下降，DNA修复酶基因突变致功能下降，免疫功能下降等。引起白血病的原因很多，比较公认的原因有以下方面。

一. 遗传因素

   从基因角度考虑，人类大多数疾病都与遗传基因有关，这解释了为什么在相同环境因素下，有的人患白血病，而另一些人不患白血病；即使患病，不同人的轻重及治疗的难易程度不一样。不同种族患白血病的类型不同，如白人、犹太人患慢性淋巴细胞白血病(CLL)明显比亚洲人高等。

   1861年就有家族性白血病的报告。1947年丹麦的Videbaek收集了世界有关方面的报告，有43个家系有家族性白血病。Gunz报告，一个家族中293个人群中有15例白血病患者。1-5%的白血病患者有明确的遗传因素，如唐氏综合征（+21染色体异常）、Klinefelter综合症(染色体为XXY)、Patau综合症（+13染色体异常）、P53、DNA裂解酶基因遗传性突变与白血病的发生相关。21三体综合症（先天愚型）患者白血病发生率可高达3-15%，明显高于一般人群。染色体脆性增加的一些遗传性疾病，如Blooms综合征、范可尼贫血、共济失调性毛细血管扩张症、Kostmann综合症的发病率也比一般人群高。

二. 电离辐射

   电离辐射(IR)是指能产生离子对的粒子或电磁波，当IR源穿透细胞时，与原子和分子随机碰撞，产生离子、自由基、及其它分子改变；IR可直接损伤细胞，或通过自由基损伤细胞。细胞内的任何分子都可受到IR的影响，但是DNA是最重要的成分。一种粒子如果要有电离作用，需要有足够的能量，并与靶原子相互作用。

1. 电离辐射的类型

     IR包括高速带电粒子电子、α粒子、β粒子、质子、重电荷离子；不带电的粒子，如中子、X射线、介子；短波电磁波，如高频紫外线、X 线、γ线。低能辐射，如可见光、红外线、微波、无线电波没有电离作用,这些低能辐射也可能损伤分子，但其作用一般不会产生自由基，只有在极度高温时，如火焰温度或烤焦温度时才会产生。而IR在室温甚至低温下会产生自由基，这是IR引起的生物效应与低能辐射不同的原因。

2. IR的来源:包括天然来源和人工来源。

（1） 天然IR: 包括宇宙射线、地球上的天然辐射物质、生物体内的辐射等。

• 宇宙射线：地球上的所有生物都持续受到太阳系及其之外来源的辐射影响，称为宇宙射线。宇宙射线主要由正电离子组成，其能量远超过人类制造的最大的粒子加速器，此种辐射与大气层相互作用产生继发辐射，包括X线、介子、质子、α粒子、电子、中子。宇宙射线的辐射主要来自介子、电子、中子。但是地球不同部位的辐射剂量有所不同，与地磁场、高度、太阳系周期不同有关。在飞机上的宇宙辐射剂量较高，联合国原子辐射效应科学委员会（United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation ，UNSCEAR)2000年的研究报告显示飞机上工作人员接受的平均辐射剂量高于其它工作人员,甚至高于核电厂的工作人员。因此很多航空公司不允许孕妇做飞机工作人员。
• 地球物质： 地球上的大多数物质含有辐射原子。γ射线大多数来自建筑材料、岩石、土壤，其中最主要的为同位素钾、铀、钍。随着地球寿命的延长，这些同位素的活性逐渐下降。氡-222主要是由氡-226衰变生成，在有同位素铀的地方都能发现氡。氡是一种气体，从含铀的油中渗漏出来，而世界的大多数地方都有含铀的油，在密封很好的室内氡气含量可以聚集，这是人辐射暴露的主要来源。氡气存在于一些地下水及建筑材料中。
• 生物内部的辐射物质：生物的所有成分都含有辐射物质。一些放射元素，如钾40可释放高能量γ射线；而另一些放射元素，如碳14，半衰期很长，可以用来追踪生物的存在时间（如木头的年龄等）。

(2)  人工IR: 可通过辐射活性物质衰变、核裂变、核融合、粒子加速器、电离燃料等来产生

    X-射线于1895由德国科学家Röntgen发现，迅速用于医学诊断。

• 核反应堆：核电站、核武器。核反应堆在裂变中的副产品可以产生大量IR, 从铀矿开采、粉碎到废弃燃料的处理都可产生产生辐射活性很高的核废物，包括氚、铁55、钴60、镍63、硒75、锑 124、镱169、铥170、铱192、铊204、钋210、钚238等。一些裂变产物可释放IR数千年，如何安全地处理这些过程中产生的IR，是一个世界上广泛讨论和争论的问题。少部分的人群暴露于核燃料循环产生的辐射。
• 医用、生物研究辐射： 常用的有X线检测仪、CT检测仪、核磁共振检测仪、电子线治疗仪、直线加速器放疗仪。生物研究用同位素、生物体内示踪用同位素等。直线加速器可产生同位素：钠22、钴57、钇88、镉109、铋207等。
• 电离燃料: 可产生同位素氪85、锶90、铯137、钷147、钚239、镅241、锎252等。
• 日常生活中的辐射物质: 电视机、真空电子管、放射性静电消除器（含α粒子释放仪²⁴¹镅）、电子捕获鉴定器、发光路标、刻度盘(含氚)、机场X射线安检系统、烟雾探测器 (镅), 道路修建材料、电子管、荧光灯按扭、灯罩（钍)、消毒食品、灭菌、辐射育种等。示踪剂，比如在气体中加入γ射线可以帮助探查管路中是否有洞；在发动机表面加入示踪元素可检测润滑油的活性。烟草含钋-210。建筑材料、燃料、磷肥、碎岩石、眼镜玻璃等也可能含有辐射物质。在美国，吸烟产生的氡气是肺癌的第二大原因。根据对地下矿工的研究，估计10%的肺癌死亡与室内氡暴露有关。

3. 个人剂量限值

    是辐射防护权威部门建立的一个剂量水平，高于该水平的照射对个人的后果被视为不可接受的。如UNSCEAR、国际辐射保护委员会（International Commission on Radiological Protection ，ICRP)及一些国家建立的剂量水平。

    美国核管理委员会（NRC) 要求每人暴露于人造辐射的剂量<1 mSv/年, 职业工作者的暴露量<50 mSv/年。据报告美国人年平均辐射暴露剂量为3.6 mSv/年，其中81%来自天然的辐射，主要为氡气；19%来自人造辐射，其中大多数为医学X-线照射，CT扫描。

    不同地区的辐射剂量范围可有很大差异。在英国，每人年辐射暴露量为2.2 mSv。在伊朗Ramser城的某些部位，人均辐射暴露剂量高达260 mSv/年，尽管在此高辐射的环境下，居民的染色体异常发生率没有比其它城市更高。因此人们提出这样的假设：生物对持续稳定的高剂量辐射耐受性比突然增加的辐射剂量更强。

4．辐射与白血病的关系

    辐射对人体的危害与接触的剂量、时间、方式、辐射源类型及其半衰期有关。不同个体及不同组织对IR的敏感性有较大的差别，血液、肺、胃肠特别敏感。而脑和肌肉相对不敏感。131-碘选择性集中在甲状腺，而90-锶则沉积在骨骼。除了辐射照射的影响外，人体可能因吸入一些辐射粒子到肺部，皮肤沾染，或食入污染的水及食物被辐射影响。半衰期短的辐射源如碘141半衰期约为8天，影响较短；铯137半衰期约为30年, 钚239则为2.4万年，可长期影响，引起很多疾病。

    辐射与白血病的关系主要来自对放疗患者、核事故及原子弹爆炸、辐射暴露工作者的调查及一些动物实验研究。

    1911年，维也纳的内科医生Jagie首次报告了放射工作者发生白血病的病例。1920s前,医生们尚未认识辐射的危害，X线医生在工作时普遍未进行屏蔽，白血病发生率增加。1950前, 胸腺增大者采用强烈放疗，此后发现这类人群的白血病、甲状腺癌发生率增加；因头皮癣而接受放疗的儿童也出现相似的结果。1954年前接受放射治疗的强直性脊柱炎患者的白血病、肺癌、食道癌、骨癌、及放射部位癌症发生率高于普通人群。

    日本长崎广岛原子弹爆炸3年后，暴露人群的白血病发病率上升，到6-7年达到高峰，高于一般人群的10-30倍，20多年后才恢复到一般人群。从1946- 1965年，共18万人受到辐射。对原子弹爆炸后幸存者寿命研究(LSS)的系列结果已经由几个组织发表，并定期更新。LSS的研究显示，受辐射者急性髓性白血病（AML）的发生率最高，为1.1/万人/每年，其次为慢性髓性白血病（CML） 0.9/万人/年。<10岁或>50岁暴露于辐射者白血病发生率最高。原子弹伤亡委员会（Atomic Bomb Casualty Commission）、辐射效应研究基金会（the Radiation Effects Research Foundation）的研究都认为IR与白血病及其它一些血液病有关。接近爆炸中心人群白血病发生率比远离中心者高。

     1986年切尔诺贝利核事故释放的辐射活性是有记载以来最大的。几个单位对暴露人群进行了研究，其中美国癌症研究所（NCI）及国际健康效应研究联盟（ International Consortium for Research on the Health Effects）追踪的时间最长。结果显示暴露人群白血病和淋巴瘤发病率增加，污染区域儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）发生率比清洁区域人口发生率增加3.4倍。1-4岁暴露的儿童白血病发生率高于年纪更大的孩子。1957年，前苏联Urals核设备爆炸，当地河流的辐射剂量达到4Sv，约2.8万人暴露于辐射，其白血病发生率比当地未暴露人群高约50%。

     胎儿期受到辐射与出生后儿童期癌症，特别是白血病的发生有关。切尔诺贝利核事故后，受辐射胎儿的白血病发生率比同期一般胎儿高2.6倍。几份研究显示，核工业工作者的孩子白血病发生率比一般人群高。Gardner等报告，核工业工作者的孩子白血病发生率比一般人群高8倍。但是日本原子弹爆炸时的胎儿出生后未发现癌症发生率增加。

3． 化学因素

    引起白血病的化学物质有苯、有机溶剂、二氧苯乙烯、丁二烯、氧化乙烯、汽油产物、绘画颜料及油漆、防腐液、杀虫剂、除草剂，氯霉素、保泰松、氯喹、甲基补骨脂、抗肿瘤化疗药等。抗肿瘤化疗药中以环磷酰胺、马法兰、氮芥、塞替哌、瘤可宁、衣托泊苷、VM26等明显。治疗牛皮癣的乙双吗啉可引起白血病已经得到证明。香烟中不仅含有同位素，还含有苯、多环芳烃类等多种致癌物质。一些含粘合剂的装修材料、家具、漆等含有包括苯在内的多种化学毒物。

     土耳其的Askoy首先证明苯接触者再生障碍性贫血、白血病前期、白血病的发病率明显高于一般人群。据报告，接触苯的工作者白血病发生率比一般人群高20倍。我国调查的结果也显示，油田、城市人口的白血病发生率高于其它区域。说明石油等污染是白血病发生的原因之一。

4． 病毒因素

   明确的引起白血病的病毒为人类T细胞白血病病毒(HTLV)。HTLV-I主要见于日本西南部、中非、及加勒比海地区国家，我国福建沿海地区也有罕见病例；感染该病毒的人群发展为白血病/淋巴瘤者占1/20-1/25。HTLV-II型与部分毛细胞白血病的变异型有关。尚有研究显示，一些接触动物病毒的人白血病发病率高。

     1997-2003年期间，美国内华达Churchill 城的儿童白血病明显增加。研究者调查发现白血病主要发生在夏季的早期至中期，多见于城市以外的农业或放牧区，与其它恶性肿瘤的分布很不同，进一步调查提示与一种经蚊虫叮咬传播的病毒传染有关，病毒可能为儿童白血病的原因，尚需进一步研究确定。