背景（Background）

听力损失（Hearing Loss, HL）是人类最常见的感觉障碍之一，具有高度的遗传异质性。非综合征型听力损失在临床上尤为常见，已知与超过120个基因相关。由于其涉及的基因数量多、突变谱复杂，基因检测在明确遗传病因、制定个体化治疗方案、预测疾病进展和提供遗传咨询等方面具有重要意义。

方法（Methods）

本研究采用两步策略对362例中国汉族非综合征型听力损失患者进行分子遗传学分析：

1. 热点突变筛查：首先，针对中国人群中高频的15个耳聋相关基因位点（如GJB2、SLC26A4、线粒体12S rRNA等）进行定向突变检测，快速捕获已知致病变异。

2. 全外显子组测序（WES）：对于未能通过第一步获得明确诊断的40例患者，进一步采用WES进行泛基因组层面的致病变异筛查，提高罕见变异的检出率。

3. 变异验证：所有候选致病变异均通过Sanger测序进行验证，确保数据的准确性。

4. 产前诊断：对于携带致病或可能致病变异的夫妇（n = 23对），在产前阶段通过靶向测序评估胎儿是否携带高风险变异，辅助生殖决策。

结果（Results）

• 基因诊断率：在362例患者中，102例（28.18%）获得明确的分子诊断，表明初步筛查结合WES的策略具有较高的诊断效能。

• 突变谱分析：

  • GJB2 基因双等位基因突变是最常见的致病因素，占11.33%（n = 41）。

  • SLC26A4 次之，占5.80%（n = 21）。

  • 线粒体基因（如MT-RNR1）突变占比约为1.93%（n = 7），提示线粒体DNA在耳聋遗传中的重要作用。

  • 总共识别出52种不同的变异，分布于22个耳聋相关基因中，其中20种变异为首次报道的新品系变异，为耳聋变异数据库的丰富提供了基础。

• 低频基因识别：多个仅在单例中检出的低频耳聋相关基因变异（例如TMC1、CDH23、PCDH15、CHD7、OTOG等）表明，非综合征型耳聋的遗传背景高度异质且复杂。

• 双杂合致病机制提示：一对夫妇分别携带CDH23与PCDH15的杂合突变，胎儿检测出该双杂合组合（compound heterozygosity），提示其患ID/F型Usher综合征的高度风险，强调了双等位/双基因遗传模式在听力障碍致病机制中的潜在作用。

结论与意义（Conclusion and Significance）

本研究基于层级式的基因检测策略，从中国人群中识别出多个常见和罕见致聋变异，显著提高了非综合征型听力障碍的基因诊断率。检测结果不仅可为个体化干预提供遗传依据，还对家庭生育计划和产前咨询具有重要指导意义。

此外，多个新发现的突变位点以及罕见致病基因的报道，为耳聋遗传机制的进一步研究奠定了基础，也表明WES在临床遗传诊断中的重要补充价值。