多囊肾病之常染色体隐性多囊肾病基因检测

常染色体隐性多囊肾病 (ARPKD) 是一种罕见疾病，也是多囊肾病最严重的形式之一，可导致儿童期终末期肾病 (ESRD)。PKHD1是导致绝大多数 ARPKD 的基因。然而，一些病例与最近发现的新基因（DZIP1L基因）以及几种可以模仿 ARPKD 样表型谱的纤毛基因有关。此外，使用细胞和动物模型阐明了与 ARPKD 发病机制和进展有关的许多分子通路。然而，ARPKD 蛋白的功能和疾病的分子机制目前仍未完全了解。在这里，我们回顾了 ARPKD 的临床、治疗、遗传学和分子基础，重点介绍了该领域的最新发现。

多囊肾病基因检测:常染色体隐性多囊肾病关键词

ARPKD、囊肿、罕见单基因疾病、肾脏病学

为什么要做多囊肾病基因检测？

常染色体隐性多囊肾病 (ARPKD) 是一种严重的遗传性囊性疾病，以双侧肾囊性疾病和先天性肝纤维化相结合为特征。ARPKD 表现为围产期或儿童期症状，是儿童发病和死亡的重要原因。ARPKD 是一种罕见疾病；在芬兰的一个孤立近交群体中，每 8000 个新生儿中就有 1 个患有该病。然而，在中国，报告的发病率为每 26485 个新生儿中就有 1 个，年患病率为每 100,000 人中有 1.17 人。ARPKD 的普遍患病率估计为每 20000 个新生儿中就有 1 个。

ARPKD 是一组异质性单基因疾病的隐性形式，称为多囊肾病 (PKD)。显性形式常染色体显性多囊肾病 (ADPKD) 具有更高的流行病学患病率，通常在成人中诊断。

什么样的人就当做常染色体隐性多囊肾病基因检测？

ARPKD 的表型高度多变，可表现为围产期、新生儿、婴儿、青少年或青年期发病的疾病，且没有已知的性别或种族偏见。通常情况下，最严重的 ARPKD 病例出现在妊娠晚期或新生儿期，双侧肾脏肿大且回声增强，皮髓质分化差，肾形轮廓保留，并有多个微小囊肿。此外，他们还可以表现为羊水过少或羊水不足，导致典型的“Potter 序列”表型，有肺发育不全、特征性面部特征和马蹄足挛缩的肢体。除 Potter 序列外，其他肾外表现并不常见。目前尚无记录表明存在肝脏表型，但已报道了一些相关表型，如腹腔难产。

由于严重羊水过少伴有肺发育不全的风险，因此与更糟糕的预后相关。多达 50% 的 ARPKD 新生儿死于肺发育不全和胸腔压迫导致的呼吸功能不全。然而，围生期后，存活率很高，1 年和 10 年存活率分别达到 85% 和 82% 。围生期存活下来的患者需要内科专家的精心护理。请注意，产前诊断和终止妊娠是该疾病流行病学中需要考虑的因素。除了早期尿毒症和肺未成熟之外，肾脏肿大和肺发育不全还会导致另一个问题，即肠内喂养困难，这可能会使营养复杂化，需要持续鼻胃管喂养。

在大多数情况下，ARPKD 在生命最初几个月内的严重问题是动脉高血压，需要使用多种药物干预治疗。严格控制血压对于防止高血压造成进一步的肾脏损害至关重要。但肾衰竭并不是新生儿死亡的常见原因 。肾脏疾病的表现包括尿路感染、肉眼血尿以及儿童早期的肾性骨病。关于超声异常，通常在肾脏肿大之前报告回声增强和肾囊肿。肾脏肿大是由于远端肾单位广泛扩张，通常发生在集合管中。随着病情的进展，肾脏结构逐渐类似于 ADPKD 中的模式，出现不同大小和外观的肾脏大囊肿，常伴有间质纤维化。这种情况导致生命最初几十年内几乎 50% 的患者出现终末期肾病 (ESRD)，需要进行肾脏替代治疗。

尽管该病被称为“常染色体隐性多囊肾病”，但囊性肝表型在该病中起着重要作用，这也解释了为什么原发基因被称为“多囊肾和肝脏疾病 1 ( PKHD1 )”，其中多囊肝病 (PLD) 是主要的肾外表现。这些组织学变化是肝导管板发育缺陷的结果，称为导管板畸形 (DPM) [ 23 , 24 ]。DPM 也是其他纤毛病的常见特征 [ 4 ]。随着患者年龄的增长，会出现肝脏疾病。最早的表现是先天性肝纤维化 (CHF)，肝内和肝外胆管均有不同程度的扩张（Caroli 综合征）[ 23 ]。在 ARPKD 病程中，肝脏疾病有两种主要表现：由于进行性肝纤维化导致的门静脉高压；和胆管炎 [ 14 ]。门脉高压症相关的并发症包括脾肿大、血小板减少和食管静脉曲张，可产生严重的出血并发症 [ 14 , 25 ]。成年 ARPKD 患者（40 岁以上）与罹患肝脏肿瘤（尤其是胆管癌）的风险之间存在一定的联系 [ 24 ]。值得注意的是，肝细胞功能通常保持稳定，血清肝酶在正常范围内，胆汁淤积参数除外 [ 4 , 12 , 23 , 26 ]。这一事实使目前的临床方法难以监测肝病的严重程度和进展 [ 25 ]。

尽管约 10% 的 ADPKD 患者会发生脑动脉瘤，但 ARPKD 中仅描述了少数病例 [ 27 ]。颅内动脉瘤的最高危险因素是高血压，ADPKD 和 ARPKD 患者都有这种疾病 [ 28 ]。一些动脉瘤在早期就被诊断出来，这一点很引人注目，因为儿童动脉瘤非常罕见 [ 27 ]。此外，ARPKD 患者还可出现其他肾外和肝外表现，包括左心室肥大、反复呼吸道感染、神经系统异常、眼底异常、腹痛、脓毒症发作以及脊柱和四肢畸形 [ 14 , 29 ]。

虽然大多数 ARPKD 患者的病情发展相似，但表型并不典型；在老年人群中，一些 ARPKD 病例报告为肝脏或肾脏中度受累，甚至为唯一或主要的表型 [ 4 , 21 ]。这与以下事实有关：尽管 ARPKD 是一种隐性疾病，杂合子携带者不应表现出任何临床疾病表现，但数据表明PKHD1突变杂合子患 PLD 和轻度 PKD 的风险增加 [ 30 , 31 ]。