最近翻了不少化学药专利，有些感想，记录一下。

目前我国已经上市的自主研发化学新药数量比较少，贝达药业的埃克替尼是厄洛替尼的孪生类似物，这个名词是我刚发明的，什么是孪生类似物？打个比喻，两个同卵双胞胎姐妹，远看一模一样，近看一个左脸大一点，一个左脸小一点，就这点区别，埃克替尼和厄洛替尼一个侧链闭环一个开环，其它都一模一样。埃克替尼没有和厄洛替尼做头对头比较，但是和吉非替尼做了头对头临床试验，药效等同，但埃克替尼的半衰期更短、服用次数更多，另外，厄洛替尼的临床疗效本来就比吉非替尼要好，所以埃克替尼很难说是厄洛替尼的Me too，也就是说，埃克替尼的效果有可能是不如其孪生兄弟厄洛替尼的。当然，能够和吉非替尼等效也很不错，起码给许多国内肺癌患者带了更加便宜的靶向药。

恒瑞医药已经上市的艾瑞昔布和阿帕替尼，都是已有药物的结构类似Me too药物，这两个和原研药物结构稍有区别。恒瑞医药在研产品线中的孪生类似药还有许多。比如瑞格列汀和西格列汀是孪生兄弟，法米替尼和舒尼替尼是同卵双胞胎，吡咯替尼和来那替尼是孪生姐妹，他们的结构区别很小，在原有结构上添加了少量修饰。

国内这种在原研药物的结构上做少量修饰的情况是普遍存在的，除了恒瑞，中国生物制药的子公司正大天晴也申报了若干个Me too类专利和新药临床。如果能够避开原研专利，在原研专利到期前上市Me too药物，可以提前若干年分享原研药物的市场份额，避开激烈的首仿争夺战，这个研发策略也是非常不错的。另外，Me too药物的风险相对不高，因为核心结构已经大概率确保了效果和安全性。再者，通过临床验证Me too药物上市，也能够培养企业的临床开发能力。

然而，这种孪生类似物的开发策略也明显有缺点，结构类似的药物在欧美日市场上很多，但是孪生类似物在欧美日市场上比较少见，因为结构上过于相像的化合物一般很少能疗效更好或副作用更低，原研厂家在筛选新药时，一般都围绕主要结构做了大量的衍生化合物探索，漏网之鱼的概率很小，所以即使绕开了专利，出现Me better的概率也很低。

欧美市场上大量重磅药来自于结构衍生的Me better化合物，比如索菲布韦在结构上和拉米夫定部分类似，但是效果突飞猛进；替诺福韦是阿德福韦酯的衍生物，但是效果迥异；卡博替尼借鉴了索拉菲尼的结构，但效果更加突出；奥希替尼结构上也有厄洛替尼的遗传基因，但是抗耐药性更强；来那度胺、氯吡格雷、奥司他韦等等都是这种情况。

结论是，欧美日大量疗效更好的药物是基于已有结构的改进，但不是简单模仿和拷贝，目前我国化学新药研发主要还在Me too阶段，新药研发能力和欧美日差距巨大，也意味着有非常大的进步空间和市场空间，Me too到Me better，再到Me first，一步步来，我们也会逐步进入一流之列，前景光明，任重而道远。