先天性心脏病的发生因素以外部因素多见。

内在因素主要与遗传有关特别是染色体易位和畸变，例如21-三体综合征、13-三体综合征、14-三体综合征、15-三体综合征和18-三体综合征等常合并先天性心血管畸形；此外，先天性心脏病患者子女，的心血管畸形的发生率比预计发病率明显的多。

外部因素中较重要的有宫内感染，尤其是病毒感染，如风疹腮腺炎、流行性感冒及柯萨奇病毒等；其他如妊娠期接触大剂量射线、使用某些药物患代谢性疾病或慢性病、缺氧、母亲高龄(接近更年期)等均有造成先天性心脏病的危险。