具体机制不明，猜想的机制是内包皮缺乏角质层，易被HIV侵入。实行包皮环切后，伴随着内包皮的角质化，男性感染HIV风险下降，但女性感染风险不变。不过，有研究显示，包皮环切后，男性将HPV等传播给女性的概率下降。所以，当前也有宣传督促男性进行包皮环切。

初始证据：统计学发现。

非洲：赞比亚和波兹瓦那 VS 塞内加尔和几内亚     

亚洲：缅甸、泰国、柬埔寨 vs 孟加拉和巴基斯坦

在这些国家中，HIV感染率明显反比于包皮环切率。

强化证据：大规模随机对照研究

2005~2007年，大规模随机对照研究显示，男性包皮环切可有效降低（50～60%）异性性行为中的感染风险。

机制猜想：如果这些统计研究揭示了真相，那么机制是什么？鉴于内包皮防护性能差，因此内包皮成为研究重点，当前已有一些体外实验证据。

体外实验表明，男性内包皮吸附HIV的能力是女性宫颈组织的9倍。

因此，合理的猜测是，经包皮环切后，将内包皮暴露出来，促使它角质化，是男性感染风险下降的原因。但是，这并不能完全阻断HIV的性传播，首先它对男男性行为的传播风险无效;其次，对异性性行为的保护作用也达不到100%,只能让风险下降一半左右;最后，这只能保护男性，对女性无效。因此，避孕套依然是必须的！

虽然，包皮环切看起来只能保护男性，对女性似乎有点不公平，但综合考虑的话，包皮环切后，也能有效降低男性将HPV（这是引发疣子的病毒，严重情况下，导致女性宫颈癌）传播给女性的机会。相比起，HIV来说，HPV要常见得多。因此，也有组织呼吁男性应该主动进行包皮环切，以保护女性健康。