胡志刚 综述 王汉东 谭启富 审校

南京军区南京总医院神经外科，江苏省南京市210002

摘 要：生酮饮食目前主要应用于顽固性癫痫的治疗，其治疗效果已得到大量I临床资料的肯定，并激发起其临床及实验研究的高潮；而生酮饮食对其他神经系统疾病的作用也逐渐被重视，已进行的研究表明，生酮饮食或其代谢产物对帕金森病、阿尔茨海默病、脑缺血、缺氧、脑外伤等神经系统疾病均具有治疗作用，其机制涉及能量代谢、抗谷氨酸兴奋性毒

性、抗氧化、抗凋亡、抗炎症等多重作用。

关键词：生酮饮食；癫痫；帕金森病；阿尔茨海默病；脑缺血缺氧；脑外伤

生酮饮食(ketogenic diet，KD)是一种高脂肪、低糖、低蛋白饮食，含脂肪80％～90％ ，所含蛋白能满足生长需要，但糖摄入被严格限制。脂肪在肝脏氧化产生大量乙酰辅酶A，超过三羧酸循环能力，因而被用于合成p一羟丁酸(p—hydroxybutyrate，13HB)、乙酰乙(acetoacetate，ACA)、丙酮酸三种酮体。在糖利用受到限制时，酮体成为主要能量来源。目前，大量动物实验及临床研究证实KD及其代谢产物酮体对许多神经系统疾病均具有控制症状及防止疾病发展的作用，本文就此作一综述如下。

1 KD在神经系统疾病中的作用1．1 癫痫KD治疗癫痫，起始于上世纪二十年代并曾风靡一时，但由于抗癫痫药物的不断出现，加之KD饮食要求过于严格，所以逐渐被摒弃。但近15年来由于在顽固性癫痫治疗中效果突出，KD再次得到广泛应用，仅在美国就有将近80个癫痫中心提供KD治疗。与抗癫痫药物、癫痫手术相比较，KD具有如下优点⋯ ：

第一，KD不良反应比抗癫痫药物少，并且大多可治疗、可逆转；

第二，KD对顽固性癫痫儿童的治疗效果要优于抗癫痫药物；

第三，尽管抗癫痫新药很多，但临床医生使用经验有限；最后，手术具有较大风险，且具有不确定性、不可逆转性；而KD如果没有明确治疗效果，可以随时终止。KD对West综合征、Lennox—Gastaut综合征等顽固性癫痫均有良好的治疗效果，大多数病人发作至少减少一半以上而且即使不再进行KD治疗，远期预后也能得到明显改善 。KD还能提高癫痫患者认知能力，这可能与发作减少、服药减少有关。Johns Hopkins医院在1994 ～1 996 年期问，对

150例癫痫儿童(至少对2种抗癫痫药耐药)，按照Hopkins方案进行KD治疗，并在3～6年后对这些儿童进行了随访。在接受KD治疗少于1年的67例儿童中，13例失随访，10例接受了癫痫灶切除术，3例接受了迷走神经刺激术；剩余的41例儿童32％ 发作减少大于9O％，22％ 发作消失 。而在83例坚持KD治疗大于1年的儿童中，有49％的病人发作减少大于90％ ，并且需要服用的癫痫药物也减少了 。动物实验证实KD对癫痫急性发作具有抑制作用。Wistar鼠KD 6周，然后给予戊四氮(pentylenetetrazole，PTZ)腹腔注射(50 mg／kg)，结果显示所对照组大鼠均出现全身强直发作，而KD组大鼠发作严重程度明显降低 。KD对慢性痫性发作

形成也有明显抑制作用。海人酸(kainic acid，KA)注射后2～3周将会有自发发作产生，但给予KD后自发发作次数明显下降。在2个月的观察期内KD组8／12只大鼠出现自发发作，平均每只发作(1．40±1．03)次；而对照组1 1／l 3只大鼠出现自发发作，平均每只发作(7．36±3．75)次 。

1．2 帕金森病

Vanitallie报道了KD对5位帕金森病患者的治疗作用 。KD28 d后，5位患者症状都有明显改

善，帕金森病评分量表评分降低了43％。动物实验也证实酮体对帕金森病具有治疗作用。6-羟多巴胺(6一hydroxydopamine，6一OHDA)、甲基苯基四氢收稿日期：2009—03～07；修回日期：2009—08—11作者简介：胡志刚(1975一)，男，主治医师，博士，主要从事癫痫外科研究。· 362 ·国际神经病学神经外科学杂志 2009年第36卷第4期吡啶(1一methyl一4-phenyl一1，2，3，6一tetrahydropyri·dine，MPTP)都能诱导多巴胺能神经元变性，产生帕金森病的临床症状，常被用来制作帕金森病动物模型。小鼠皮下注射BHB 7 d后，再给予MPTP，多巴胺能神经元变性和运动障碍受到明显抑制。Chen也报道，13HB能够增强PC12细胞对抗6一OHDA毒性作用的能力，提高Bcl一2／Bax比值，抑制细胞凋亡。

1．3 阿尔茨海默病13淀粉样蛋白(A13)呈斑片状沉积在脑内是阿尔茨海默病的特征之一，并对神经元具有毒性作用，减少或阻止A13的聚集可以延缓甚至阻止阿尔茨海默病的发展。小鼠London突变后能够表达人淀粉样蛋白前体，在3月龄时脑内就出现高浓度可

溶性A13，在1 2～14个月时脑内就有广泛的斑片状A13沉积；而给予KD 43 d后，脑内A13浓度可降低25％ 11]。此外，直接应用13HB也能对抗AB的毒

性作用，从而保护海马神经元 。

1．4 脑缺血、缺氧

Suzuki研究了13HB在大脑中动脉永久、临时阻断模型中的作用，在动脉永久或临时阻断后均立即给予13HB(30 mg／kg／h)持续静脉滴注。在永久性阻断大脑中动脉后24 h或临时性大脑中动脉阻断后，13HB均显著减少了脑坏死体积 。体外实验也证实，13HB能够减少缺氧诱导的海马神经元的急性死亡和凋亡 。

1．5 脑外伤

单羧酸转运体2是负责运送酮体通过血脑屏障和细胞膜的主要载体，脑外伤后其表达增加

26％ ～28％ ，因而神经细胞摄取13HB的能力明显提高。脑外伤后静脉给予13HB，能使脑对13HB的吸收增加8．5倍，13HB氧化增加十余倍，并明显升高皮质ArP浓度¨ 。大鼠脑外伤后给予KD 7d，35、45 日龄大鼠脑坏死体积分别减少58％ 、39％ ]。最近，胡志刚等报道，以自由落体模型制作大鼠皮质损伤后，给予KD 72 h能明显减轻外伤后脑水肿、细胞色素c释放及半暗区神经细胞凋亡。

2 KD神经保护作用的机制

2．1 能量代谢作用

在上述神经系统疾病中，均存在不同程度的脑血流灌注下降、线粒体功能障碍、糖代谢障碍，此时，酮体成为替代能源，相较糖代谢而言，酮体代谢具有如下优点：首先，糖进入三羧酸循环需要1 1步，而13HB代谢为乙酰辅酶A进人三羧酸循环只需要3步 ；第二，消耗同等量氧气，酮体产生的能量更多。加 ；第三，KD后线粒体数量增多、代谢效率增高。Bough用基因芯片技术证实成年大鼠予KD3周后，能量代谢酶转录全部上调，42个线粒体蛋白中39个转录上调；同时电镜显示海马齿状回、门区线粒体数量增加46％ ；海马组织磷酸／肌酸比例上调，表明细胞能量贮存上升 。SD大鼠KD1月后，cDNA微点阵分析发现在1176个cDNAs中，42个基因表达发生两倍以上的变化，其中线粒体ArP合成酶p、D亚单位及p亚单位前体显著上

调 。总之，KD时，两个因素可能导致了神经细胞抵抗代谢应激能力的提高：线粒体代谢效率的提高、底物能量供给能力的增加。能量供给的提高有利于离子泵正常工作及膜电位稳态的维持。

2．2 对抗谷氨酸兴奋性毒性作用谷氨酸兴奋性毒性是神经损伤的主要机制，也

是KD保护作用的可能原因之一。12个神经元在10 txM谷氨酸作用45 min后，6个死亡；然而在谷氨酸处理时给予1 mM ACA、13HB，10个神经元无一死亡。利用分离纯化的线粒体所进行的进一步验表明，ACA、13HB并不能降低谷氨酸诱导的线粒体内钙浓度的升高，但能减轻高钙对线粒体呼吸链复合物I活性的抑制，并降低NADH、活性氧(re—active oxygen species，ROS)浓度 。

2．3 对GABA的作用

酮体经过代谢转化为乙酰辅酶A，这导致柠檬酸盐合成反应的增多，草酰乙酸盐的消耗增加。而天冬氨酸氨基转移(谷氨酸+草酰乙酸盐 天冬氨酸+2-氧-戊二酸)是双向可逆反应，反应方向取决于反应物的浓度，草酰乙酸盐的消耗导致天冬氨酸氨基转移酶反应下降；谷氨酸转变为天冬氨酸减少，而更多的用于 ·氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid，GABA)合成，从而发挥GABA在神经系统疾病中的保护作用。Wang 利用核磁共振波谱分析技术证实部分应用KD的儿童脑内GABA浓度明显升高。

2．4 抗氧化作用

谷胱甘肽过氧化物酶是ROS形成的关键酶，可抑制脂质过氧化、并可将过氧化物还原。Ziegler

证实大鼠KD后，海马谷胱甘肽过氧化物酶活性提

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Journal of International Neurology and Neurosurgery 2009，3 6(4

高了4倍。Sullivan 发现小鼠KD后，线粒体最大呼吸率明显提高，这有助于降低ROS的形成；同时解偶联蛋白(uncoupling protein，UCP)2、4、5增多，特别是在齿状回，UCP能够降低线粒体膜电位，并有助于降低ROS的产生。

2．5 抗凋亡作用D具有抗凋亡作用，这已得到动物实验的证实。KA注射后2 d，以甲酚紫、TUNEL染色检查KD组和正常饮食组海马形态学区别。在正常饮食组，CA1、CA3区绝大多数锥体细胞崩解，TUNEL染色阳性；而KD组凋亡细胞减少，CA1、CA3区神经缺失明显减轻。BHB能够抑制6一OHDA作用后PCl 2细胞的凋亡和caspase一3活性，能够减少海马神经元缺氧后凋亡 。至于KD、酮体的抗凋亡机制，目前研究尚少。Noh认为KD可能通过抑制Bad、14—3—3失连接、抑制丛生蛋白聚集减少凋亡口 ， 。此外，胡志刚等¨ 认为应激情况下，酮体

取代糖成为主要能源，增强了应激后的能量供给，稳定了线粒体膜电位，抑制了线粒体膜通透性转换，阻止了细胞色素c、凋亡诱导因子等促凋亡因子的释放，从而减少了凋亡。

2．6 抗炎症作用

炎症反应在急性、慢性神经系统疾病中均发挥了重要作用，对炎症作用的干扰可以对神经系统疾病预后产生明显影响。脂肪酸能够激活过氧化物酶体增生物激活受体，后者可以抑制促炎转录因子NF-KB和AP一1的激活，进而减弱后续炎症反应 。因而，从理论上来讲，富含脂肪酸的KD可以明显减轻神经系统损伤后的炎症反应。但是目前还没有KD对炎症反应影响的直接报道。

3 展望

总之，目前已有研究显示KD对癫痫、帕金森病、阿尔茨海默病、脑缺血、脑外伤等一系列神经系统急慢性疾病均具有治疗作用，但是其确切作用机理目前尚未完全明了，仍然需要进一步深入研究；这对于筛选合适治疗对象、提高其作用效果、推广其应用、研制新的更方便应用的药物都有深远意义。