肺癌个体化治疗的新境界：活的更长，活的更好

                     ---第45届ASCO肺癌研究述评

上海市胸科医院呼吸内科主任  韩宝惠   

第45届美国临床肿瘤学会年会(ASCO2009)于5月29日至6月2日在美国佛罗里达州的美丽城市奥兰多国际会议中心召开,来自世界各地的20,000多名肿瘤工作者参加了本次盛会。2009年ASCO年会的主题仍为近些年倡导的“肿瘤个体化治疗”但其函盖的内涵较以往更为深入和具体。让癌症患生存的更长、生活的更好已成为当今肿瘤治疗的新的理念和潮流。

本届ASCO大会主席 Schilsky 博士在其就职仪式上对肿瘤个体化治疗的现状和前景发表了令人鼓舞的讲演，他在讲演中强调个体化治疗不仅是体现在不同的肿瘤，而且对同样肿瘤即使是同样组织学类型的肿瘤都需要个体化的治疗。这也充分反映出ASCO的与会肿瘤专家在解决癌症生存者所面临的许多长期挑战方面所做的不懈努力。个体化治疗的最大意义在于可显著提高缓解率和疾病控制，减少不必要的过度治疗和有害治疗。ASCO年会体现的不仅是其规模，更重要的是ASCO每年所倡导的肿瘤治疗的新观念、新思想。

本届年会共收录各类临床肿瘤相关的摘要4000多篇，继续教育专题讲座近百篇。有关肺癌的临床研究更达近千篇，内容涉及肺癌诊断，诱导化疗，新辅助化疗，术后辅助化疗、放疗，靶向治疗，个体化治疗，抗肿瘤新生血管治疗，肿瘤免疫治疗，肿瘤疫苗等有关癌治疗的最新研究领域和最新研究结果。ASCO 年会提供了一个对肿瘤临床研究热点问题研究进展的平台，关注ASCO年会所透露出的信息，交流探讨有关的学术问题，将共同促进和提高国内肿瘤的诊治水平。本篇文章对2009年ASCO会议有关晚期肺癌治疗进展作出述评

本届年会报告了多个临床研究结果：其中Chandra P. Belani（Hershey Cancer Institute）报告了培美曲塞在标准治疗后维持治疗中的疗效（CRA8000）。该项研究的初步结果已在 2008 ASCO年会中报道，结果显示培美曲塞的维持治疗能延缓疾病进展，此项研究首次证实了作为维持治疗，培美曲塞能显著改善总生存期。在这项随机、双盲、III期临床试验中，患者接受培美曲塞（441例）或安慰剂（222例）联合最佳支持治疗的方案。所有患者均为接受4周期含铂化疗后无进展的IIIB或IV期非小细胞肺癌患者（包括鳞癌及非鳞癌亚型）。培美曲塞治疗组总生存期为13.4个月，而安慰剂组总生存期为10.6月（p=0.012）。在非鳞癌亚组中（481例），接受培美曲塞治疗的患者总生存期为15.5月，而接受安慰剂组的患者总生存期为10.3月（p=0.002）。鳞癌患者似乎并不能从培美曲塞的治疗中获益，此结果已在先前的研究中被证实。严重不良反应（3度或4度）的发生率较低，不过在培美曲塞组中更多见，尤其是乏力（5%在培美曲塞组 vs 1%在安慰剂组）及白细胞降低（3% vs 0%）。在那些接受较长时间培美曲塞治疗的患者中，不良反应的发生率并无增加，也没有药物相关死亡的报道。“非鳞癌组织类型可预测培美曲塞改善晚期非小细胞肺癌的疗效”Dr Belani说“简单的说，5个月生存时间的提高对于总生存期而言是十分显著的。”

另一项关于无手术指证的非小细胞肺癌中使用厄洛替尼序贯治疗的临床试验（SATURN）中，相似的阳性结果也在本次大会中报道。Federico Cappuzzo （Instituto Clinico Humanitas IRCCS, Italy）报告了基于一线化疗后立即予厄洛替尼治疗可能延缓疾病进展的假设，设计了此项临床试验。在此项研究中，1949例晚期非小细胞肺癌患者接受了含铂的两联化疗方案；889例患者在治疗后疾病未进展，采集这些患者的肿瘤组织，并根据表皮生长因子（EGFR），免疫组织化学，分期（IIIB期 vs IV期），PS评分，化疗方案，吸烟史进行分层。患者随机分配至两组进行治疗：安慰剂组或厄洛替尼组，直至疾病进展。对于接受厄洛替尼治疗的患者和EGFR 免疫组化阳性的患者而言，其无进展生存期均显著改善（p < 0.0001）。厄洛替尼治疗的疾病控制率（完全缓解加上部分缓解及稳定状态至少大于12周）为40.8%，而安慰剂组仅为27.4%（p < 0.0001）。“厄洛替尼治疗的临床受益在绝大部分亚组的患者中都能被观察到，而这些受益与组织类型、人种或吸烟状态无关。” Dr. Cappuzzo说。由这些临床试验引发出的一个重要的问题，同时也是有些患者可能会问的问题，即：“是不是越早使用这些药物会使患者活的更长或者活的更好呢？” Nasser H. Hanna（Indiana University）在回顾了这些研究之后说。他指出，虽然会出现更多的3度或4度毒性反应—但发生率很低—就像Abstract 8000中报道的培美曲塞一样，“在我看来，1度和2度的血液学毒性并不是无关紧要的。现在并没有关于培美曲塞组和安慰剂组中生活质量下降程度比较的相关报道。”虽然他同意相关研究进一步证实了培美曲塞的治疗疗效，但是他并不认为此项研究证明了维持治疗是提高生存期的原因。

“提高无进展生存期本身意义不大，除非其能够减少患者肿瘤相关症状、降低肿瘤相关并发症，提高生活治疗。”他说“但这些在相关研究中并无报道。”

内科医生可为患者缓解相应症状提供个体化的支持治疗，但是患者预期寿命非常短，即使是相对温和的毒性治疗，对于这些患者而言也并非值得尝试。

CRA 8003研究显示凡德替尼——口服多靶点（血管内皮生长因子受体、EGFR和RET信号通路）抑制剂，联合多西他赛治疗，在接受过治疗的晚期非小细胞肺癌患者中，可显著提高其无进展生存期。Roy S. Herbst（Anderson Cancer Center）指出， Zactima联合多西他赛治疗非小细胞肺癌的临床试验（ZODIAC）结果显示凡德替尼是第一个在三期临床试验中被证实与标准化疗方案联合能达到显著临床受益的口服靶向药物。这些研究结果已经在多个凡德替尼联合多西他赛的二期临床试验中被证实。在这项研究中，1391例先前接受过化疗治疗的患者被随机分成两组，接受多西他赛联合凡德替尼治疗组（凡德替尼 100mg/day 加 多西他赛 75mg/m2 每21天，最多6周期），或者多西他赛加安慰剂治疗组。凡德替尼治疗组中位无进展生存期是4个月，而对照组为3.2月(p < 0.001)；凡德替尼组总缓解率为17%，安慰剂组为10%(p < 0.001)。根据FACT-L 肺癌量尺，症状恶化时间在凡德替尼组中也明显改善（p < 0.001)。在腺癌和鳞癌亚型中无进展生存期也得到相似的改善。此项临床试验显示凡德替尼可改善缓解率、无进展生存期和生活质量，但是其并没有研究总生存期上的差异，但是具体何种特定人群可能从这项治疗中获得最大的受益仍需进一步研究。来自University of Maryland Greenebaum Cancer Center的Martin J. Edelman博士在解读这一临床研究中指出：无进展生存期（PFS）在某些重要临床研究中作为一个决定性临床试验的终点指标可能并不恰当。而总生存期是一个能够准确测量、明确的终点指标。它的缺点可能是结果会被后续治疗“污染”。然而，无进展生存期定义多变，是一个主观的终点指标，它唯一的优点是它是药物有效性的“纯测量指标”。

对于研发者和内科医生而言，ZODIAC试验和其他靶向药物的床试验的结果提示可能仅有一部分患者会因这些药物受益，虽然有一部分患者也会因接受相应治疗受损。Dr. Edelman.指出“在非选择人群中进行III期临床试验可能会得到试验药物无效的错误结论，即使在某些获得阳性临床研究结果的研究，也不能排除那些认为可能受益的人群，也将会接受无效的治疗！”

 从本届大会的主要内容肿瘤的个体化治疗趋势看，今年ASCO会议的一个明显的趋势就是众多的临床研究从入组开始既体现个体化治疗的理念如 Ipass、 Flexe 、Satrun 等研究。这些研究的结果之所以引人关注是由于研究设计是以个体化治疗为研究目标之一，而如果能够合理选择患者，新靶向药物的使用将有望为晚期非小细胞肺癌治疗提供新的手段，从而改善其治疗效果、提高患者生活质量。