中美肺癌临床研究项目首席研究员工作会议在京举行

multicenter exploratory trial of the safety and efficacy of adjuvant docetaxel and CARBOPLATIN in patients with resected non-small cell lung cancer

中美肺癌临床研究项目首席研究员名单

北京专家

首都医科大学肺癌诊疗中心

支修益教授  首都医科大学肺癌诊疗中心主  任  首都医科大学宣武医院胸外科主任       

张  毅教授  首都医科大学肺癌诊疗中心副主任  首都医科大学宣武医院胸外科副主任  

李  辉教授  首都医科大学肺癌诊疗中心副主任  首都医科大学朝阳医院胸外科主任

龚  珉教授  首都医科大学肺癌诊疗中心副主任  首都医科大学友谊医院胸外科主任

北京大学肿瘤医院肺癌协作组

王  洁教授  北京大学肿瘤医院肺癌内科主任 

杨  跃教授  北京大学肿瘤医院胸外一科主任 

陈克能教授  北京大学肿瘤医院胸外二科主任 

卫生部中日友好医院胸外科肺癌协作组

刘德若教授  卫生部中日友好医院胸外科主任       首都医科大学肺癌诊疗中心专家委员

石  彬教授  卫生部中日友好医院胸外科主任医师   首都医科大学肺癌诊疗中心专家委员

上海专家

上海同济大学附属上海市肺科医院 

高  文教授  上海同济大学附属上海市肺科医院院长 胸外科教授   

姜格宁教授  上海同济大学附属上海市肺科医院胸外科主任  

周彩存教授  上海同济大学附属上海市肺科医院肺癌科主任        

上海交通大学附属胸科医院

廖美琳教授  上海交通大学附属胸科医院肺部肿瘤医疗中心首席专家

陆  舜教授  上海交通大学附属胸科医院肺部肿瘤医疗中心主任   

韩宝惠教授  上海交通大学附属胸科医院呼吸内科主任

姜丽岩教授  上海交通大学附属胸科医院呼吸内科主任医师

广州专家

钟南山院士  广州呼吸疾病研究所所长 广州医学院附属第一医院院长（委派代表出席会议）

何建行教授  广州呼吸疾病研究所副所长 广州医学院附属第一医院胸外科主任

天津专家

王长利教授  天津医科大学附属肿瘤医院肺部肿瘤科主任 天津市肺癌诊治中心主任

李  凯教授  天津医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任 天津市肺癌诊治中心副主任

会议记录

胡  牧医师  首都医科大学肺癌诊疗中心主任助理 宣武医院胸外科总住院医师

王  鑫医师  首都医科大学肺癌诊疗中心 宣武医院胸外科化疗病房责任医师

 

非小细胞肺癌术后辅助化疗

肺癌对人类健康的威胁日益严重，发病率、死亡率大幅度上升。其中非小细胞肺癌占80%~85％，对于早期非小细胞肺癌，完全性手术切除是目前最佳治疗手段。但即使是IA期的NSCLC，术后复发率仍高达30%，达到R0切除的N1患者有50%术后复发转移。术中切除不彻底、术前已有潜在的转移灶和微小转移灶导致局部复发和远处转移、术后患者机体免疫功能降低等是肺癌术后复发转移的主要原因。

面对这样严峻的形势，非小细胞肺癌术后辅助化疗受到人们的重视。合理、系统、有效的多学科综合治疗，包括辅助化疗可以使死亡危险比降低13-15%％，有助于延长生存期。研究表明含铂两药方案能将5年生存率提高5-15%，随着分子靶向药物的问世，为术后辅助治疗带来了新的希望。

1.含铂方案在术后辅助治疗中的研究

一直以来，完全手术切除的非小细胞肺癌的辅助治疗受到大家的广泛争议。直到近几年，术后辅助治疗才成为Ⅱ期和ⅢA期非小细胞肺癌术后的标准治疗。

1995年．“非小细胞肺癌协作组(Non—small Cell Lung CancerCollaborative Group)”发表的一篇Meta分析，纳入了8个RCT的1 394例非小细胞肺癌患者，比较术后含铂方案化疗与单独手术在长期生存率上的差异，尽管结果显示差异没有统计学意义(P=0.08)，但在2年和5年的绝对生存率上分别提高了2％和5％ [1]。1995-2003年间的很多大规模临床试验，如Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 3590 trial [2] ，and the Big Lung Trial (BLT) [3]， the Adjuvant Lung Project Italy (ALPI) [4] 均未得到阳性的结果。

2004年的IALT研究．是迄今为止最大宗病例的术后化疗随机对照研究。IALT共入组1 867例非小细胞肺癌完全切除术后患者，随机分组进入以顺铂为主的两药辅助化疗方案组（932例）和不行辅助化疗的对照组（935例），结果显示：辅助化疗组2年生存率为70-3％，5年生存率为44．5％，明显高于对照组的66．7％和40．4％，两组差异有统计学意义(P<0．03)[5]。得出结论：非小细胞肺癌完全切除术后给予以铂类为主的化疗能提高患者的生存率。

      同年加拿大NCI的JBR.10试验再次印证了上述结论：入组482例完全切除术后&#8544;B-&#8545;期的非小细胞肺癌患者，随机分为长春瑞滨＋顺铂组和对照组。辅助治疗组均在手术后6周内开始辅助化疗，vinorelbine25mg/m2 d1,8,15,22+cisplatin 50mg/m2 d1,8,Q28days,共4个周期。结果显示：与对照组相比，辅助化疗组的5年生存率提高15％（69％ vs 54%，P=0.03）,死亡危险率降低了31％（P=0.04），化疗没有导致过度的毒性反应（只有2例治疗相关性的死亡事件）[6]。这是第一个对入组患者采用第三代化疗方案的临床试验，它也是迄今为止辅助化疗提高生存率最高的报道。2005年the Adjuvant Navelbine International Trialist Association（ANITA）试验入组840例完全手术的&#8544;B-&#8546;A期非小细胞肺癌患者，随机分为长春瑞滨＋顺铂组和对照组，同JBR.10试验的结果相似，辅助化疗组5年生存率提高9％（HR 0.79,p=0.013），但亚组分析显示：&#8544;B期患者术后辅助化疗未得到生存的获益（HR 1.10,95%CI 0.76-1.57）[7]。

2005年针对于&#8544;B期的非小细胞肺癌患者的CALGB9633临床实验浮出水面，入组344例患者，随机分为4个周期的辅助化疗和对照组。采用紫杉醇+卡铂方案，结果显示，术后化疗组和单纯手术组4年总生存率分别为71％和59％(P=-0．035)。这是首次报道的采用第三代化疗方案作为早期NSCLC辅助化疗而差异又有统计学意义的结果，两个研究中辅助化疗组的总生存率均提高了15％以上。但令众人失望的是，2006年ASCO年会，该实验的5 年生存率结果，居然是一个阴性结果， 5 年生存率辅助化疗组为 59% ，单纯手术组为 57%( P =0.375) ，中位生存时间为 95 个月对 78 个月( P =0.10 ) [8]使得&#8544;b期NSCLC术后辅助化疗的作用再次成为不确定因素。

2006年6月美国临床肿瘤学会(ASCO)年会发表了CISCA(cisplatin vs. carboplatin)meta分析的最新研究结果， 9个临床试验的2,968例患者接受了含顺铂(1,489例)或含卡铂方案(1,479例)的联合化疗，含顺铂方案和含卡铂方案的RR分别是30%和24%，含顺铂方案化疗的缓解率提高37％(95%CI.16-1.62；P<0.001)。在总生存上，卡铂比顺铂的相对死亡风险高7%，但是没有明显的统计学差异(95%CI：0.99-1.15；P<0.101)。亚组分析显示，含顺铂方案的联合化疗在非鳞癌的患者有显著的生存优势，并且在第三代联合化疗中有显著的生存优势[9]。但我们从另一方面考虑，晚期NSCLC的治疗目标是改善生活质量，减轻患者痛苦，仅以顺铂和卡铂两药在生存方面的微弱差距来选择药物存在一定的片面性，而对于以根治为目标的早期NSCLC，顺铂在缓解率和生存方面的优势就显得至关重要了。因此，根据现有研究结果，仍以顺铂为基础联合第三代化疗药物作为术后辅助治疗的标准方案，而由于显著合并症不能耐受顺铂的患者以卡铂代替。

新药的不断问世，也为术后辅助治疗增添了新的色彩。最近德国一项TREAT&#8545;期临床试验，纳入完全切除术后IB, II期非小细胞肺癌患者，随机分为,培美曲塞+顺铂和长春瑞滨+顺铂治疗组，均进行4个周期。由于培美曲赛在毒副反应上的优势，该试验采用非劣效性分析，现试验正在进行中，我们期待它的结果公布[10]。

2 非铂方案在术后辅助治疗中的研究

在日本，由于毒副作用小，UFT受到了很多临床试验的青睐。优福定(UFT)是呋喃氟脲嘧啶(FT-207)与脲嘧啶(Uracil)按分子量计算以1:4混合制成的复方片剂,其中The West Japan Study Group for Lung Cancer surgery（WJSG）[11]和Japan Lung Cancer Research Group (JLCRG)[12]等研究表明UFT能改善完全切除术后非小细胞肺癌患者的生存。其中后者入组了979例T1N0或T2N0的腺癌患者，中位随访时间73个月，每天口服优福定250 mg/m2×2年，结果5年生存率提高3％（88％vs 85％，P=0.047），其中T2组的5年生存率提高11％（85％vs 74％，P=0.005）。2005年Hamada等进行了一项有关术后非小细胞肺癌患者辅助优福定（UFT）化疗的meta分析，包括了9个临床试验，纳入2 003例患者入选，98.8%为鳞癌或腺癌，T1为1 308例（65.3%），T2为674例（33.6%），N0为1 923例（96.0%），中位随访时间6.44年，与单纯手术组比较，辅助化疗组的5年生存率提高4.3％（81.5％vs 77.2％，P=0.11），7年生存率提高7％（76.5％vs 69.5％，P=0.001）。对于&#8544;期（特别是T2N0）腺癌的日本患者，口服UFT能显著改善总体生存率[13]。

 

3分子靶向治疗药物成为术后辅助治疗的新方向

由于术后辅助化疗对非小细胞肺癌患者的生存改善是有限的，我们不得不把目光投向新药的开发。近年来，在晚期非小细胞肺癌治疗中发展得如火如荼的分子靶向治疗药物也逐渐进入术后辅助治疗的战场。

北美E1505&#8546;期临床试验，入组对象是完全手术的IB(肿瘤直径大于4cm)，II,IIIA期的非小细胞肺癌患者，随机分为单纯化疗组及化疗+ bevacizumab(15mg/kg Q3w ),化疗随机选择NP,TP,GP这3种方案，其中cisplatin采用75mg/m2,每3周重复，术后辅助化疗至少进行6到12周，本试验正在进行中，最终目标是纳入1，500例患者，联合bevacizumab组生存风险比（survival HR）达0.79。另外，JBR.19试验纳入了超过500例完全手术的&#8544;B、&#8545;或&#8546;A期非小细胞肺癌患者，随机分为Gefitinib及安慰剂组。但遗憾的是，由于Gefitinib在局部晚期及晚期非小细胞肺癌的维持治疗试验中得到了阴性结果，而造成此试验不得不宣告停止[14]。RADIANT试验的入组对象为完全手术切除同时EGFR高表达（IHC或FISH阳性）的I,II,IIIA期非小细胞肺癌患者，随机分为erlotinib治疗组及安慰剂组，本试验拟入组患者945例，以DFS为评价终点，同时分析EGFR以及其他生物学标志物在预测疗效及预后方面的作用。

肿瘤的免疫治疗在近期也是人们研究的热点，在非小细胞肺癌的术后辅助治疗中的作用也初见倪端。MAGRIT也是一项正在进行中的免疫治疗相关试验，入组完全手术切除同时MAGE-A3阳性的I,II,IIIA期非小细胞肺癌患者，研究表明大约有35-50%的早期的非小细胞肺癌MAGE-A3表达阳性。此试验拟入组2，270例患者，随机分为治疗组及安慰剂组，治疗组术后6周内给予MAGE-A3疫苗，每3周一次，共5次，以后每3个月一次，共8次。试验以DFS为评价终点，同时根据是否行辅助化疗对入组患者进行分层分析。

4.分子生物学标志物使术后辅助治疗“个体化“成为可能

近年来，随着分子生物学的发展，我们利用功能基因组学及功能蛋白组学的方法检测患者的组织或血液中的生物学标志物特点来选择可能治疗有效的且毒副作用小的患者为其选择合适的治疗方案，使肺癌的治疗达到“量体裁衣”。

   ERCC1、RRM1、β-tubulin等分子生物学标志物在铂类、吉西他滨、紫杉类药物耐药中的作用成为人们研究的热点，打开术后辅助治疗的个体化的大门。2006年研究者 IALT试验的结果进行了分析，入组的761 例完全手术切除的NSCLC 患者肿瘤组织中ERCC1 的表达情况。其中ERCC1 阴性（426例）的患者随机接受辅助化疗明显延长生存时间、降低死亡风险（HR 0.65,95%CI  ,0.50-0.86  ;P= 0.002 ），而ERCC1 阳性患者无论是否接受辅助化疗，总生存差异没有统计学意义。说明ERCC1 表达阳性患者可能从含铂方案化疗中获益[15]。Zhong Z.等在2007年NEJM杂志发表的一项试验，对187例患者I期NSCLC患者术后病理标本进行了研究，分析了RRM1的表达情况与患者生存、ERCC1、PTEN之间的关系进行了研究。结果发现RRM1的表达与ERCC1相关（P<0.001），但与PTEN无关（P＝0.37）。RRM1高表达的患者生存情况明显优于低表达患者（>120月 vs 60.2月；P＝0.02）。RRM1 、ERCC1均高表达者的生存较好（MST>120月）。但研究发现RRM1 、ERCC1高表达者接受健择＋顺铂化疗的效果较差[16]。上述试验结果仍需大规模前瞻临床试验进一步证实。

总之，随着对非小细胞肺癌患者采用辅助化疗能得到益处的证据不断出现， II-IIIA期完全手术后的非小细胞肺癌采用辅助化疗是标准方案。推荐使用以铂类为基础的两药联用方案和第三代抗肿瘤药物，UFT在日本显示了强有力的证据对&#8544;期患者有效。上述随机临床试验的结果虽然为辅助化疗治疗&#8544;B、&#8545;期和&#8546;A期NSCLC的有效性以及提高治愈率方面提供了合理而强有力的证据，但是仍然有许多问题值得我们继续去探求：如哪些患者更适合术后辅助治疗？辅助治疗常规选择何方案？术后辅助治疗的最佳治疗周期？如何提高辅助治疗的依从性及治疗效益？分子靶向药物如何整合至术后的辅助治疗中等等，这些都期待更多的临床试验解决。

分子生物学水平的肺癌个体化治疗大门的开启，使术后辅助治疗进入可一个新的时代。随着人类对自身了解的深入，伴随着众多靶向药物及其相关分子生物学标志物的诞生及深入研究，肺癌个体化治疗正越来越走近我们。随着这些新治疗策略的临床应用，为我们是提高肺癌治疗疗效及改善生存的奠定了坚实基础。

 

 

支修益教授肺癌特需门诊时间：每星期一上午8:30-12:00

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