MHC分子结合多肽的意义

 

    脊椎动物的生存时刻面临着外来微生物的攻击，因此它们必须建立一精细强大的防御体系，来阻止微生物的侵犯，其基本的措施就是建立一精细的识别系统，它既能预知存在的抗原，又表现出与抗原结合的高度特异性。事实上，在与独立生存的胞外微生物的对抗中，脊椎动物进化产生一受体结构——免疫球蛋白样分子SmIg，它能与胞外空间存在的微生物抗原结合，并将其清除。然而对那些胞内微生物感染则引起了更复杂的对抗，对此则产生了表达在T细胞表面的高度抗原特异性结合的T细胞抗原受体——TCR结构和体细胞递呈抗原的装置——MHC系统。研究表明：TCR与SmIg不同，它不识别完整抗原分子，只识别由MHC分子递呈的源于微生物蛋白质的分解产物即小片段多肽。病毒、细菌、寄生虫或自身蛋白在细胞内受蛋白酶作用分解成为小的片段，由MHC分子结合后再运送到细胞表面，并由它将抗原递呈给T细胞，从而启动免疫应答。T细胞对外来抗原识别的同时亦识别MHC分子，即MHC限制性识别的免疫现象，说明TCR抗原识别时对MHC分子的依赖性。MHC的这一调控免疫应答的重要生理功能，表现在它对抗原加工、运输、递呈等方面存在着密切的内在联系。

 

    对MHC结合多肽的研究和MHC特异的多肽结合关键序列的发现，不仅加深了对TCR多肽MHC复合物的认识，而且具有更广泛的应用价值。

 

    (一) MHC分子递呈抗原性多肽的预测根据 HC特异的多肽结合关键序列，有可能通过分析病毒、细菌、寄生虫等胞内病原体的基因序列，人工合成结构相对应的多肽，并通过多肽生物学特性分析，寻找可能被感染细胞表达的多肽，另一方面对MHC结合的自然多肽的加深认识，有利于修正MHC特异的多肽结合关键序列。MHC分子递呈的抗原性多肽预测的条件有：①已知的MHC等位型和抗原性蛋白的结构或基因序列；②已知的MHC特异的多肽结合关键序列；③多肽合成仪和相应的抗原性多肽检测手段。当然准确地预测抗原性多肽还有相当多的困难，目前已发现除“锚着”位点和多肽长度外，其他因素对高亲和力多肽的形成和表达也有重要的影响。

 

    (二) 疫苗设计 某一个体已知的MHC等位型来说，根据上述原则来设计针对病原体的疫苗是完全可能的。但是由于MHC存在着高度的多态性，就有众多不同MHC特异的多肽结合关键序列，人群中MHC分子所能递呈的特定病原体的多肽就有一定的差异性，而很少相同；所以，疫苗的发展方向应当是大的分子，而不是单一的由8～10个氨基酸构成的多肽，它应包含抗原性多肽，并能在胞内被加工和递呈的蛋白质分子，如将抗原性蛋白或多个抗原性多肽前体混合物，或病原体抗原片段等与佐剂混合制成多肽脂质体样生物制剂，或用病原体的目的基因制备重组产物，有可能获得保护作用。

 

    (三) 肿瘤疫苗 瘤疫苗用于治疗与上述有所不同，首先期望在个体获得突破，并解决肿瘤特异性抗原存在问题，所以肿瘤多肽抗原研究意义重大。HLA-2在欧洲后裔高加索人群中占45%，并发现HLA-2经常是效应T细胞MHC限制性识别的装置，因此，HLA-2是经常引用的MHC分子。根据肿瘤发生的基因突变理论，已从癌基因(ras、her2/neu)结构推导出抗原性多肽氨基酸序列，并成功地诱导出肿瘤特异性CTL。相对来说，通过病毒基因序列来寻找病毒诱导肿瘤的多肽抗原比较容易，如在HSV-1，HPV-6诱发的肿瘤中。利用合成的多肽抗原体外活化T细胞，收集CTL注射肿瘤患者，可能是继TIL肿瘤过继治疗的又一途径；或将多肽疫苗体内免疫建立抗肿瘤反应，初步的动物实验已获得了良好结果。

 

    (四) MHC“封闭”性多肽 HC-类分子结合多肽的解离率相当低，难以与细胞外游离的多肽交换，所以试图体内应用高剂量“封闭”性多肽来减少T细胞反应似乎不太可能；然而，将足够数量的“封闭”多肽引入细胞内，有可能与内源性多肽竞争“空着”的MHC分子，达到降低细胞表面自身多肽MHC复合物的水平，阻止自身反应性T细胞的效应。“封闭”性多肽，即抗原性多肽的类似物，它与已知抗原性多肽在顺序上相似，并具有MHC分子结合的高度亲和力，但不含有TCR作用的关键氨基酸，阻止了T细胞的激活。对流感病毒血凝素(HA307～319)多肽单个氨基酸替代的68个类似物的研究已开辟了这一领域。一旦明确了自身免疫的自身多肽抗原顺序，将有可能合成其类似物来干预自身免疫反应。

 

    (五) MHC分子结合多肽的意义 存的压力不断导致生物体建立自己的防御体系，以避免外来因素的侵害，MHC多肽的形成是动物阻止病原体侵害的一个重要保护因素。从上述资料获知，任一MHC等位型分子所递呈的多肽是相当有限的，且病原体主动采用不含有会被MHC分子结合的蛋白质来逃避机体的识别，那么机体就利用多个MHC等位基因维护其保护能力；更有意义的是，在一个群体所表现出的巨大数量的不同等位型的MHC，则保证了机体巨大的抗原选择能力，从而尽量减少病原体对MHC等位型的适应能力。