《生物药剂学与药物动力学》大作业

一、对于含有相同量同样化学结构的药品，并不一定有相同的疗效，不同厂家的同一制剂，甚至同一厂家生产的不同批号的同一药品也可能产生不同的疗效。对于相同的药品，不同的人服用可产生不同的疗效。（20分）

请分析：

1.根据案例说明药物在一定剂型中产生的效应与哪些因素有关？

答：药物在机体内产生的药理作用和效应是药物和机体相互作用的结果，受药物和机体的多种因素影响。药物因素主要有药物剂型、剂量和给药途径、合并用药与药物相互作用；机体因素主要有年龄、性别、种族、遗传变异、心理、生理和病理因素。这些因素往往会引起不同个体或是对药物的吸收、分布和消除发生变异，导致药物在作用部位的浓度不同，表现为药物代谢动力学差异；或是虽然药物浓度相同，但反应性不同，表现为药物效应动力学差异。这两方面的变异，均能引起药物反应个体差异。药物反应的个体差异，在绝大多数情况下只是“量”的不同，即药物产生的作用大小或是作用时间长短不同，但药物作用性质没有改变。仍是同一种反应。但有时药物作用出现“质”的差异，产生了不同性质的反应。在临床用药时，应熟悉各种因素对药物作用的影响，根据个体的情况，选择合适的药物和剂量，做到用药个体化。

同一药物可有不同剂型适用于不同给药途径。不同给药途径药物的吸收速度不同，一般规律是静脉注射>（快于）吸入>肌肉注射>皮下注射>口服>经肛>贴皮。不同药剂所含的药量虽然相等，即药剂当量相同，药效强度不尽相等。因此需要用生物当量，即药物不同制剂能达到相同血药浓度的剂量比值。

不同药物剂型，其中药物剂量不同，应用时亦应注意区分选择。硝酸甘油静脉注射5～10μg，舌下含锭0.2～0.4mg，口服2.5～5mg，贴皮10mg，剂量相差更大。近年来生物药学随着药动学的发展，为临床用药提供了许多新的剂型。

缓释制剂利用无药理活性的基质或包衣阻止药物迅速溶出以达到比较稳定而持久的疗效。口服缓释片剂或胶囊每日一次可维持有效血药浓度一天。

肠外给药除一般油溶长效注射剂外还有控释制剂可以控制药物按零级动力学恒速释放，恒速吸收。

例如硝酸甘油贴皮剂每日贴一次。匹鲁卡品眼片置结膜囊内每周一次。子宫内避孕剂每年放置一次。不仅保证长期疗效，也大大方便了病人。

2.简要说明这些因素分别包括哪些内容？

剂型因素；2、生物因素；3、体内吸收机理。

二、禁食和非禁食服用维生素B₂的肾排泄率分别为22%和40%。（20分）

请分析：

1．维生素B₂转运机制是哪种？并分析这种机制的特点？

   维生素B2转运机制是主动转运，并只在小肠上段进行。主动转运的特点是：必须借助于载体、逆浓度差或电位差转运并需要能量。

2．简要说明药物的转运机制包括哪些？并从能量、载体、膜变形方面比较这些机制的特点？

(1)被动扩散

概念：又称为被动转运，即药物由高浓度区向低浓度区转运。大多数药物通过这种方式透过生物膜。

特点：从高浓度区(吸收部位)向低浓度区域(血液)顺浓度梯度转运，转运速度与膜两侧的浓度差成正比。扩散过程不需要载体，也不消耗能量，所以也称为单纯扩散。膜对通过的物质无特殊选择性，不受共存的类似物的影响，即无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无部

位特异性。

途径：

①类脂途径：由于生物膜为类脂双分子层，非解离型的脂溶性药物可以溶于液态脂质膜中，更易透过细胞膜 ;

②膜孔途径：细胞上有许多含水的蛋白质细孔，水溶性小分子物质和水可由此扩散通过。被动扩散可以用Ficks第一定律解释，转运速度与药物在膜两侧的浓度差、油水分配系数和膜的扩散面积成正比，与膜的厚度和药物分子大小成反比。

(2)主动转运

概念：借助载体或酶促系统，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运，这种过程称为主动转运。

特点：①逆浓度梯度转运;②需要消耗机体能量;③药物的吸收速度与载体数量有关，可出现饱和现象;④可与结构类似的物质发生竞争现象;⑤受代谢抑制剂的影响;⑥有结构特异性;⑦有部位特异性。

存在主动转运的物质：K+ 、Na+、I—、单糖、水溶性维生素、氨基酸等生命必需物质和有机酸、碱等弱电解质的离子型等。主动转运的吸收速度比较块。

(3)促进扩散

概念：又称中介转运或易化扩散，是指一些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜的高浓度一侧，向低浓度一侧扩散或转运的过程。

特点：①顺浓度梯度转运;②需要载体;③不需要能量;④有饱和现象和竞争抑制现象。存在促进扩散的物质：单糖类、季铵盐和氨基酸等。

促进扩散的速度大大超过被动扩散。

(4)胞饮作用

由于生物膜具有一定的流动性，细胞膜可以主动变形将某些高分子物质，如蛋白质、多肽类、脂溶性维生素和重金属等摄入细胞。

药物在人体不同部位有不同的转运机制，有时一种药物可通过几种转运机制同时进行，但多数药物的吸收以被动扩散为主。

3.说明禁食和非禁食服用维生素B₂的肾排泄率不同的原因？

维生素B2转化为黄素单核苷酸(flavine mononucleotide，FMN)和黄素腺嘌呤二核苷酸(flavine adenine denucleotide，FAD)，均为组织呼吸的重要辅酶，并可激活维生素B6，将色氨酸转换为烟酸，并可能与维持红细胞的完整性有关。

由胃肠道吸收，主要在十二指肠，嗜酒可减少维生素B2的吸收，吸收后分布到各种组织及乳汁，仅极少量贮于肝、脾、肾、心组织。蛋白结合率中等。半衰期为66～84分钟。肝内代谢，经肾排泄。血液透析可清除维生素B2，但比肾排泄慢。

三、下图显示蛋白结合率高的药物，体内药物总量较少时，几乎全部存在于血浆中。当体内药量增加至某一程度时，由于蛋白结合出现饱和现象，血浆中游离型药物急剧增加，大量药物转移至组织中，因此血浆中药物量所占比例急剧下降。因此，当应用蛋白结合率高的药物时，由于给药剂量增加使蛋白结合饱和，或者同时服用另一种蛋白结合能力更强的药物后，由于竞争作用导致蛋白结合能力弱的药物被置换出来，游离型药物浓度显著增加，从而改变药物的分布，引起药理效应显著增强或出现毒副作用。对于毒副作用较强的药物，易发生用药安全问题。（20分）

请分析：

1. 药物血浆蛋白结合率的轻微改变是否可引起疗效的显著变化？

    对于高血浆蛋白结合率的药物，血浆蛋白浓度的改变，其他药物竞争性结合均可显著改变药物的作用强度。

2. 影响药物与蛋白结合的因素有哪些？

    在血液中总有或多或少的药物与血浆蛋白结合形成结合型药物，由于分子量变大，不宜跨膜转运，从而影响药物的分布和排泄。药物与血液蛋白的结合是可逆的，结合后暂时失去药理活性，未结合的药物为游离型，具有药理活性。结合型药物游离性药物以一定比例处于动态平衡，当游离性药物被转化或排泄，血药浓度降低时，结合型药物可自血浆蛋白释出呈游离型。药物不同，其血浆蛋白结合率也不同，结合率高的药物，生效慢、作用时间较长。两种药物同时使用可能竞争与同一蛋白结合而成发生置换现象。  

四、左旋多巴泡腾片和普通胶囊在人体内的药动学参数见下表：（10分）

 

 

 

 

 

 

 

 

请分析：

1. 根据案例分析哪种剂型生物利用度高？分析生物利用度高的原因？

    答：左旋多巴泡腾片，通过增大给药剂量或利用某种制剂技术，造成代谢部位局部高浓度，使药酶饱和来降低代谢速度，增加药物的吸收量。

2. 还可采用什么方法提高左旋多巴生物利用度？

答：1．剂型的影响

主要是剂型的性质与处方组成影响药物吸收，所以力求改进剂型设计和制剂成分来提高生物利用度。

2．药物在胃肠道内的代谢分解

缩短药物在胃肠道内停留时间。

3．肝脏首过作用

心得安、利多卡因、阿司匹林等药都有一定程度的肝脏首过作用，所以这些药物的生物利用度与给药途径有关,可以通过动物实验判断生物利用度减少的原因，方法是通过门静脉插管技术，将药物直接注入，排除胃肠道代谢分解的可能性，然后一同剂量iv比较，就能确定是否有药作用，而左旋多巴口服生物利用度低，全是由于胃肠道代谢分解造成。

4．非线性特性的影响在药物体内处置时，吸收、分布、蛋白结合，代谢、排泄均可能发生饱和现象，使它们的动力学特征不符合线性规律。如由于首过作用可使生物利用度降低，但当大剂量时肝代谢饱合时，生物反而升高。

五、给某患者静脉一单室模型药物，剂量1050 mg，测得不同时刻血药浓度数据如下：

t(h)	1.0	2.0	3.0	4.0	6.0	8.0	10.0
C(μg/ml)	109.78	80.35	58.81	43.04	23.05	12.35	6.61

以血药浓度与时间做图得一直线，即：

试求该药的k，t_1/2，V，CL，AUC以及12h的血药浓度（30分）

答：

 

 

 

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