一、PQQ简介

PQQ，全名4，5-二氢-4，5二氧-1-氢吡咯并(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸，又名吡咯喹啉醌(pyrroloquinoline quineone, PQQ)，是由革兰氏阴性菌产生的，对微生物、动植物具有广泛营养作用，并具备抗氧化性的营养元素。

二、PQQ的发现史

关于PQQ的第一个研究可追溯到1959年，在研究非磷酸化细菌的葡萄糖代谢时(一般细菌代谢葡萄糖是通过葡萄糖-6-磷酸途径)，观察到乙酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)含有一种不依赖于NAD(P)和FAD的葡萄糖脱氢酶(glucose dehydrogenase， GDH)。随后Haug通过这种酶得到一种可分离的辅基，其最大吸收光谱在248nm，台阶在270~ 280nm，并推断这个辅基可能是一种萘醌的衍生物^[1]。

大约在同一时间，学者们对单细胞蛋白和生物多糖产生了兴趣，并着手研究细菌代谢甲醇的过程。期间发现了几种细菌能生长在以甲醇或甲烷作唯一碳源的培养基上。细菌(如Pseudomonas sp M27 )代谢甲醇的关键酶是甲醇脱氢酶(methanol dehydrogenase，MDH) 。研究此酶时，得到了如上述葡萄糖脱氢酶(GDH)一样可分离的有机辅基。该辅基既不是NAD(P)，也不是FAD。

到70年代后期，Duine等采用电子自旋共振(elctrons pin resonance，ESR )、NMR和MS等技术重新研究MDH的结构，于1979年提出，该酶的辅基是一个含两个N原子的醌型结构物质^[2]。与此同时，Salisbury等通过X-射线晶体衍射技术对该辅基的结晶丙酮加成物分析后，确定此辅基为三羧基吡咯喹啉醌结构，其结构式是4，5-二氢-4，5二氧-1-氢吡咯并(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸^[3]。

PQQ的发现是醌酶研究史上的一个重要事件。它不仅另人们认识了一个新辅基，而且意味着酶学将出现一个新的分支：醌酶，即以PQQ和其它醌类化合物作为辅基的氧化还原酶类。在发现PQQ之前，人们曾认为氧化还原酶只有NAD/NADP和FAD/FMN两类辅基。

三、PQQ的来源

大自然中的PQQ，目前认为仅来源于革兰氏阴性菌（G-）合成，通过自然界的物质循环，影响到动物、植物和G-以外的其他微生物。

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G-菌合成PQQ需要7个基因参与，分别为pqqA~G基因，它们各自表达后，分工如下^[4][5][6]：

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目前已知PQQ合成原料为酪氨酸、谷氨酸，而其合成的最后一步反应如下^[7]：

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至于上图中的PQQ前体如何生成，从上世纪就争论不休，但仍未明确。

四、PQQ的功能

1. 广泛的营养功能

PQQ具有广泛的营养滋养功能，将从微生物、植物、动物三个方面小结。

（1）PQQ促进微生物生长

前文提到 PQQ 只能由 G-菌合成， 因此其对某些微生物的生存生长必不可少。PQQ 促微生物生长有 2 种方式:(1)缩短菌体迟缓期，发挥和生长因子一样作用，浓度依赖性地 加快菌体生长速度，并提高菌体细胞产量;(2)仅缩短菌体迟缓期，不加快菌体细胞生长速度。

（2）PQQ促进植物生长

• 1988 年，Xiong 等首次报道了 PQQ 能够刺激百合花粉萌发，随后研究发现，PQQ 亦能够刺激茶、麝香百合、油茶和郁金香等植物的花粉萌发^[8]。他们认为PQQ 刺激花粉萌发的模式与刺激微生物生长的模式大致相同，即通过缩短生长停滞期以达到刺激植物生长的目的。

• 国内学者研究发现 PQQ 能够促进烟草种子萌发，提高脂肪酶活性和种子呼吸速率^[9]。PQQ 还能够通过促进生长素和细胞分裂素合成，促进分子水平基因调控，从而提高植物细胞新陈代谢而发挥促进植物生长的作用。

• 在冬小麦花退化高峰的孕穗期和生长代谢旺盛期，喷洒PQQ 可以提高叶片中叶绿素含量，加快植物的光合作用，提高谷丙转氨酶和硝酸还原酶的活性，从而调节植株体内生理代谢功能，有益于改善植株营养供给，减少穗部小花败育，提高麦穗结实率。

（3）PQQ影响动物的生长与生殖

对动物而言，即使不能内源生成，PQQ 也是必不可少的营养因子。

• 缺少 PQQ 可导致小鼠生长发育不良和生育能力下降:雌鼠时产仔数量仅为饮食含 PQQ 雌鼠的一半，且缺 PQQ 的雌鼠的后代半数活不过断奶期(4 周)。

• 小鼠食物中 PQQ 低于 200 g/g 时，细胞增殖所需的细胞分裂素(尤其是 IL-2)减少^[10]， T 细胞成熟、加工过程受阻，最终成熟的 T 细胞有缺陷，导致小鼠机体免疫反应力低下。

• 妊娠期小鼠或新生幼鼠缺乏 PQQ，将导致皮肤中赖氨酰氧化酶的含量显著减少(只有正常 皮肤值的 10%~ 30%)，胶原蛋白溶解度翻倍，皮肤变得干燥、易脱落。说明 PQQ 对胶原蛋白交联和皮肤健康有重要价值^[11]。

对人体而言，目前仅有人体细胞实验证明 PQQ 刺激人成纤维细胞生长，该刺激作用与计量有 关。当 PQQ 浓度较低(0.003~0.03 /L)时有效刺激体外试验的成纤维细胞 DNA 合成、复制， 及细胞分裂；当 PQQ 浓度非常高(>300μ /L)时，反而抑制 DNA 合成，引起细胞死亡降解。因此在人体内，PQQ和甘氨酸结合生成噁唑（噁唑无毒）作为储备，当机体需要PQQ 时，二者解离。

2. 抗氧化功能

生物体内各种自由基的产生与清除应处于动态平衡，即机体内的自由基要始终保持一定水平。自由基过多或过少对机体都不利。过多时，会促进机体衰老引发各种疾病，包括癌症、心脏病等；过少时，也会影响健康甚至阻碍正常代谢或诱发另一类疾病。PQQ通过以下几方面机制防止机体氧化损伤。

• 动物细胞组织和体液中的游离态PQQ是以醌型、氢醌型和半醌型存在的，它可催化氧与O2-相互转化，从而帮助机体维持自由基平衡。

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• PQQ与超氧化物歧化酶(SOD)结合形成一个广谱的产生过氧化氢的氧化酶系统从而抑制超氧阴离子自由基对细胞的伤害: SOD作为脱辅基酶蛋白，PQQ作为非共价结合的氧化还原辅基。

• PQQ通过加速“NAD+→NADH”的反应，将被利用后的氧化型谷胱甘肽（GSSG）更快地转化为还原型谷胱甘肽（GSH）。

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• PQQ本身还具有很强的清除该自由基的能力，相当于抗坏血酸的50~100倍^[12]。

3. PQQ与各种疾病的研究证据

由于PQQ具有营养和抗氧化的特点，其在多种实验室疾病模型中体现出一定“效益”。

（1）保护心脏免受氧化损伤

PQQ对心脏的保护作用与其清除自由基能力有关。PQQ 能够清除由缺氧再灌注产生的活性氧(reactive oxygen species，ROS) ，显著降低心脏中乳酸脱氢酶的释放，在黄素还原酶催化作用下，其催化产物还能够降低血红蛋白过氧化状态，消除缺氧再灌注对心肌的损伤。研究显示，使用PQQ保护缺血-再灌注小鼠的心脏，显著缩小心肌梗死范围，增强左室压力和左室舒张压升降速率，减少心室纤维性颤动，降低心肌组织中丙二醛的水平。PQQ还能抑制过氧化氢诱导的大鼠心肌细胞ROS的产生，以及线粒体膜电位的降低，从而降低氧化应激、抑制线粒体功能的失活，保护大鼠心肌细胞^[13]。

（2） 防治肝脏损伤

由四氯化碳(CCl)、半乳糖胺、硫化乙酰胺等毒素造成的大鼠试验性肝脏损伤，可采用预先在腹腔内注射一定剂量PQQ及其衍生物来预防。PQQ可以减少肝脏毒性物质引发的ROS生成，显著降低血清胆红素谷丙转氨酶(glutamic pyruvic transaminese，GPT)及乳酸脱氢酶的水平，阻断肝脏细胞坏死，还不影响大鼠的常规生化指标(如血糖、血尿氮等)。^[14]

（3）促进神经生长，保护神经系统

神经生长因子 ( nerve growth factor，NGF) 是神经营养因子中最早被发现、研究也最透彻的，具有神经元营养和神经保护的双重生物学功能，对中枢及周围神经元的生长、发育、分化、再生及生物功能特异性表达都起到重要的调控作用。实验表明在体外，PQQ 能够刺激 L-M细胞、施旺细胞生成NGF^[15]。

（4）防止乙醛中毒

乙醛是酒精在动物体内的中间代谢产物，具有毒性，很多人乙醛脱氢酶基因突变、功能不全，导致饮酒后乙醛堆积，造成面红耳赤、头晕等轻微乙醛中毒反应。

采用啮齿动物进行实验发现，PQQ有助于代谢乙醛。将乙醇灌入鼠胃前，在其腹腔中注射PQQ(剂量为11.5mg/kg体重)，试验发现，处理组鼠血液和肝脏中乙醇浓度与对照组没有明显差别，但前者乙醛浓度却比后者低得多。用其它醌衍生物如辅酶Q10替代PQQ ，也有类似的作用^[16]。

五、食物中的PQQ含量

虽然PQQ由G-合成，但由于微生物-动植物在生态系统中的物质、能量交换，使一些食材也含有少量PQQ。近年，Kumazawa^[17]等分析各种日常食物包括蔬菜、水果和饮料时也发现，它们均含有数量不等的PQQ，其中发酵大豆（纳豆）中PQQ含量最高(61ng/g)，米酒中最低(3.65ng/ml)。蔬菜中欧芹、青椒，水果中的奇异果、木瓜，饮品中的绿茶、乌龙茶，以及人们常吃的豆腐中含量都约为30ng/g。美国研究人员检测发现，人乳中PQQ含量竟然高达140~180ng/ml^[18]。另外，在鸡蛋和脱脂牛奶等食品中亦检出了PQQ。

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六、PQQ的安全性和剂量

美国于2009年批准了第一款PQQ膳食补充剂，由于PQQ微溶于水，该补充剂成分为PQQ钠盐(PQQ-2Na+)，溶解性更佳;2018 年，欧盟也批准 PQQ-2Na+为健康食品，适宜人群为除孕妇、哺乳期妇女外的成人。

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PQQ 口服主要在小肠被吸收(~60%)，服用 24 小时后，80%经肾脏(尿液)排泄。大鼠的安全剂量如下表所示：

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在人类对照双盲临床试验中，志愿者以 60mg/天服用 PQQ 一月，未见不良反应，肾损伤标志物也无变化。FDA的安全剂量为：健康的 60kg 左右的成年人每天摄入 240mg PQQ 也鲜有不良事件。^[19]

七、PQQ是否是维生素？

维生素，指人体不能合成但必不可少，因此只能从外界摄取、增补的元素。PQQ在微生物中参与非常重要的能量代谢活动，由此，曾有科学家认为PQQ在动物体也如此，应当加入维生素行列。本部分小结相关研究结论。

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