克里斯蒂威尔克斯是夏威夷火奴鲁的一位科学家作品见于纽约时报,以下是书中部分的摘录。
土耳其境内的人们修建了一座庙宇,今天所说的“哥贝勃石阵”就在土耳其语里,意思是大肚子山。地球上已知最古老的遗址,直到今天,我们仍能看到数十根巨大的石灰岩屹立在那里。一万多年前,虔诚的信徒靠赤裸的双手将这些石柱运到这里竖立起来,而这些神圣的石柱雕刻的既不是天使也不是魔鬼。古代艺术家决定用自己最珍视的东西装饰圣庙,包括毒蛇、蜘蛛和蝎子。
1、生理学大师
在动物世系谱中,有毒动物主要出现在刺胞动物门棘皮动物门。环节动物门、节肢动物门、软动物门和脊索动物门中人类属于最后这个门。与其他纲目的动物相比,哺乳动物里有毒成员寥若晨星。水母、海葵和珊瑚所在的刺胞动物门里几乎所有物种9千种都有毒。要说有毒种类数量最多的无疑是节肢动物门。包括蜘蛛、蜜蜂、和胡蜂、蜈蚣、写字、蜗牛、蠕虫、海胆等动物都可能有毒。从生物学角度来看,要说某种动物有毒,必须满足一系列明确的定义。很多物种属于带毒,它们身上某些物质(毒质)只需极小数量就能造成严重的伤害。人们常觉得“带毒”“毒性”和“有毒”几个词听起来差不多,但现代科学家对此做了严格的区分。
毒性物种和有毒物种都会制造毒质,或将毒质存储在自身的组织中。某些物质在足够大的剂量不可能会“带毒”。但如果这种物质需要很多才能致命,你得一次性灌下去很多升。从另一个角度来说,炭疽杆菌分泌物是一种毒质,因为它只要一点点就会致命。
我们可以根据毒质进入受害者体内方式对这些物种做细致分类。任何可通过食用,吸入或吸收方式造成的毒质都可视作毒药。不过箭毒蛙或四齿鲀之类的毒性物种必须等待其他生物犯错才会有机会释放毒质。
还有第三种动物含有毒质——带毒动物。这些动物身藏毒药但它们更有耐心;只有特定情况下才会动用这种武器。如喷毒的蟾蜍、射毒的眼睛蛇,只有受到惊扰,不愿被触碰时才会释放毒质。存在于刺细胞中最常见的发射器管,防御毒素常含有不同的神经毒素,会引发难以忍受的疼痛。
根据多方面的证据,科学家深知毒素代价高昂。其中最简单的一条线索就是哪怕在演化树上有毒的分支,(科学家称之为演化支)也有不少物种放弃了毒性。这是为什么呢?譬如说,某种动物的食性发生改变,不在追逐那些机敏狡猾的目标,转而捕食那些被动消极的动物,对于它来说,继续制造用于捕食的毒素就显得不那么划算了。
许多有毒动物门类都有毒性减弱甚至完全丧失毒性的典型物种。如红尾蚺。有的科学家相信,在蛇类与蜥蜴类完成分化以前,它们拥有共同的有毒爬行祖先。在演化过程中,部分物种是需要靠身体及杀死能抓到足够猎物。它们没必要继续留着毒牙,而在鱼的系统中,有毒无毒交相出现,难分彼此。
有毒动物还有个共同点,它们都深深吸引着人类。一般都是醉心毒素和毒药。如罗马的强敌米特拉达梯六世,赢得毒王名号。他的父亲被毒杀,自此他一直试图寻找解毒万灵药。步其后尘的还有两位医生(尼堪德公元前185—前135年)和兰仑公元131年——210年。二位都留下大量介绍有毒动物以及治疗毒伤的著述。直到15——16世纪,人们仍在阅读他们的著作,并翻译为拉丁文和其他语言。1626——1697年佛朗切斯科、雷迪是当时率先汇总归纳蛇毒知识先驱之一。到了19世纪,生物分类问世,科学家开始鉴别和分类有毒动物。
推动毒素早期研究的主要是那些对危险动物的临床应用感兴趣的专业人士。科学家们通过各种方法探查毒素的强度,它们可能引发的生理反应和有效的治疗手段。曾设计了不同的实验室来检测各种毒素的活性。今天称之为“功能检测”或生物测定。这意味着科学家第一次有能力对毒素的不同效应(我们通常称之为活性开展可行性研究)比如某种毒素是否会刺激肌内收缩,将生物测定的结果与活体研究对照。研究者能够更深入地了解哪些毒素会攻击哪个系统,并由此发展出相应的急救手段。他们还能将不同物种制造的的相似毒素放到一起作比较。例如如果同一属的两种蛇产生的毒素都触杀死红细胞,那么科学家可以定量比较它们的毒性,从而更深入地理解为何某些动物更危险。
科学家还为哪些最致命的蜇咬找到了有效的治疗手段。1896年,艾伯特克尔梅特创造了第一种抗毒血清。将眼镜蛇蛇毒注入马匹的体内,然后再用马的血清治疗那些被咬伤的人。第一种抗毒血清就此诞生。抗毒血清利用动物的适应性免疫性制造针对特定毒素的靶向抗体来抵抗毒性。这种药品每年都能拯救无数生命。如今科学家正在寻找通用的抗毒血清,以期待提高治疗效率。
19世纪80年代,一个问题重新浮出水面,鸭嘴兽的棘刺到底用来干什么的?1895年,研究者从鸭嘴兽的棘刺中提取毒素,将其注入兔子体内以观察兔子的反应。实验结果非常清晰,提取物效果与澳洲毒蛇非常相似。化学分析表明,鸭嘴兽的毒素含有能够切断蛋白质的酶(蛋白酶)。但由于毒性具有季节性,只有在繁殖季节才能制造出最强的毒素。佐证了雄性鸭嘴兽的毒素主要用于争夺配偶。
以前早期学者对毒素的兴趣几乎限制临床领域,努力寻找有效治病的手段。到了20世纪30年代,学界的重心逐渐发生了转移。到了20世纪40年代和50年代起,新一代的研究者开始探索毒素的分子作用机制,从而将这个领域的研究拓展到了更基础的层面技术的进步上。
从动物身上提取的原始毒素很有多种成分,但始终没有掌握很好的办法分离。如有的毒素很有数百种肽(蛋白质的小片段),而且它们都能溶于水。这意味着该毒素的“水溶组分”中可能很有数百种不同的化合物。如果将它注入小鼠体内,根本不可能分清,实际起效的到底是其中哪一种或哪几种。
幸运的是20世纪初,俄国科学家米哈伊尔范维特发明了色谱层析法,来分离植物中的色素。后来这种方法经历了多次变化和改良,于是西安代的科学家终于有了可靠的分离和鉴定毒素的成分。
色谱层析法基本原理是:将混合物溶解在某种液体(流动相)中,然后让这种液体流经一个特定的结构(固定相)。这个结构可以是一根简单的材料填充柱,液体在重力作用下流经这根柱子,结构也可以拥有特殊的化学性质,以便“黏附”特定类型的分子。混合液流经固定相时,由于各种化合物的分子尺寸,3D结构或化学性质总有微妙的差别。所以它们的流速也各不相同。通过这种方法,科学家们能够更精细分离毒素的各种成分。
从20世纪40到60年代,新颖的色谱层析法不断涌现。如今我们熟知的高效液和色(HPLC)登上历史舞台,如今HPLC已成为研究毒素的最重要的技术,让科学家以将毒素样品分离成独立成分。与传统色谱法不同在于HPLC采用高气压(非重力)迫使溶液流经固色相,色谱柱使用的材料也更加精细。到了中叶,科学家还发明了凝胶电泳来分离蛋白质。DNA(脱氧核糖核酸)和RNA(核糖核酸分子)。凝胶电泳利用电场来拉拽化合物,让它们在凝胶中穿行。带负电的分子被拽向电场一端,而凝胶的特性会影响各种分子的移动速度。在相同的时间内,某些分子会影响跑的更快。用凝胶电泳分离蛋白质的时候,影响分子移动速度的主要是它的尺寸。通过这种方法,帮助我们判断基因提取或基因扩增是否成功。今天它已成为每个研究毒素的实验室里不可或缺的技术手段。
到了20世纪70年代,全球实验室都学会了分析毒素中各种成分的活性,而不是将原始的毒液做为整体进行笼统的研究。科学家也开始分离出毒素中活性最强的一些成分。有史以来最畅销的药品卡托普利(用于治疗高血压和心力衰竭)。与此同时人们从美洲矛头蝮蛇的毒素中分离出这种化合物。
由于做分离和生物检定技术需要消耗大量毒素原料,鉴于当时的技术水平,要做精密分析这点儿毒液完全不够的。不过生物测试很快就变得更加微型化了,更先进的技术让科学家得以应对不同分子的形状和结构。几位科学家因为改良了质谱法(MS)和核磁共振技术而获得诺贝尔化学奖。研究者第一次开始试着推测毒素中那些大型复杂化合物的化学成分,哪怕只有极少量的原始毒素。新的仪器也可以完成并从中寻找出那些具有关键特质(例如能够降低血压、阻断神经脉冲或摧毁红细胞的)化合物。
到了20世纪80年代,在科学家深入研究鸭嘴兽毒素分离出来的活性肽。两种蛋白酶和一种透明的质酸酶。这种酶又被称为毒素“扩散因子”。因为它能切断透明的质酸,是皮肤的重要成分,也是填充在细胞之间的“胶质”,他们测试鸭嘴兽毒素某些组分的短序列,结果发现它们与蛇毒成分十分相似。
1953年沃森克里克和富兰克林的一项新技术彻底改变了科学家研究有毒动物和毒质的方式,推导出了DNA结构。根据他们首先发现的序列,30年后科学家发明了一种方法开扩增DNA片段,聚合酶链式反应(PCR)为最早的基因测序技术(桑格测序法)奠定了根基。1989年,完整的基因测序首次成功。第一个完整的非病毒(一种细菌)基因亲缘测序完成于1995年。
而在毒素研究领域,遗传学革命开辟了前人未曾想见的康庄大道。科学家通过基因了解演化关系,确定哪些物种之间有密切的关系。他们可以比较毒素与其他蛋白质的序列,从而开始了解毒素的演化过程除了DNA,科学家还发展出核糖核酸与RNA。该物质是DNA与蛋白质之间的桥梁的测序方法,由此判断它表达的是那种基因。基因组学让研究者得以对毒腺中表达的每一种蛋白质进行测序。通过这种方法,我们甚至根本不需要毒液就能探查毒液的成分。制药公司可以建立庞大的毒质数据库,从中寻找能够充当酶的物质,或者有可能与离子通道之类的“目标”进行互动的成分。研究者将毒素分离,组分提取与基因组学相结合,毒素学也相应地变成毒素组学。通过这些综合研究,我们对有毒动物的了解达到了前所未有的程度。我们也逐渐发现,这些动物在生物化学方面得威能远远超过人们的想像。
如果没有基因组学,我们根本无法对比数十种不同的毒素成分,更无从知晓哺乳动物的毒素中含有类似毒鲉蛇,海星、和蜘蛛的毒质是一件多么奇妙的事情。
无论是人类的大脑还是昆虫的大脑,,其核心都是神经细胞,能影响神经细胞的有毒化合物有数百万种,所以某些毒素不仅能破坏周围神经系统(负责控制肌肉和全身其他细胞的神经细胞)还能影响防卫周身的中枢神经系统。包括我们的大脑。有的毒素能够跨越生理性的篱笆,从遥远的注入位置出发,千辛万苦地周游整个身体,最终穿越血脑屏障,出入受害者的脑子。而有的毒素则是直接注入受害者的脑部。如偏头泥蜂和僵尸蟑螂。
在美国有种吸毒为蛇毒。据说蛇毒带来的快感是开始表现为头晕目眩视线模糊,接下来是“强烈的兴奋感和持续数小时的幸福感。他觉得这比他过去的鸦片棒多了。许多年轻人会长期成瘾每周都会让蛇咬自己的脚趾头两到三次。而印度许多年轻人会像吸毒一样,付高达40美元,让蛇毒贩子把毒蛇放在舌头下咬一口。他感觉自己“能量充沛”确实感到自己吸毒。娱乐性蛇咬的报道也吸引了蝴蝶科技创始人首席科学家莱恩汉利。这家私人公司与其他自我免疫者合作,致力于研发蛇毒疫苗。汉利推测蛇毒中的神经毒质可能会刺激脑部的多巴胺细胞机制类似毒品。Y—羟基丁酸专门遴选出毒素温和,不会造成组织损伤的品类。几千年来印度的耍蛇人一直是这么做的。
蛇毒中不含蜂毒肽,蛇毒的神经毒质主要是蛋白质和多肽。这些分子比蜂毒神经肽大得多,所以他们要进入大脑可没那么容易。越来越多的证据说明,至少某些蛇毒中的部分分子能够越过血脑屏障,这或许解释为什么人被蛇咬了以后会产生快感。
南美响尾蛇毒素注入小鼠体内,至少有一种成分能增强血脑屏障的渗透力。某些毒质或许能进入中枢神经系统。同一物种中毒素中另外两种毒素能产生中枢神经系统活动的镇痛效果。
我们并不完全了解大多数毒素的确切成分,虽然这个领域的研究每天都有新的进展,但大部分项目专注于特定类型的分子。如蛋白质多肽脂类或小分子。因为分离并测序某个类型的所有分子需要许多昂贵的设备和专业知识,很多时候,科学家的目的并不是弄清某种毒素的所有成分,而是搞清楚哪些毒质引发的症状最严重。这样才能更好地治疗咬伤毒素中肯定有一些我们不了解的东西。除非有人做了相应的试验,否则我们甚至不知道他们的存在。
摘录者短评:当我们把治病救人的药品放在中西药物目录上,放在研制疗见效快新药特药上,也需要关注以毒攻毒的带毒的自然动植物上。当我们对毒性植物动物噤若寒蝉退避三舍时,殊不知这类毒性的一定比例正是我们医药所含有的成分。某些动植物中的毒质与一些药物配合成为人体中化解病症的急药猛药。然而,蛇毒蜂毒蟾蜍某些蛙类等动植物毒素中含有某些蛋白酶,尤其容易被人体吸收即可发作。正是因为动植物毒质中毒质与人们服用的药片药剂这点本质上的差异,所以药物才没有毒质见效这么快,这么的立竿见影。
反过来说如果我们的医药研发人员将治病的药品中合成一些人体容易吸收的蛋白酶,定向输送到一定部位上药效一定会比现在要强的多。另外动物植物毒素毒质含有多种多肽蛋白酶,而分离这些有毒蛋白酶成分正是我们有的放矢试制新药特效药的途径。马克思说过“猴体解刨是人体解刨的钥匙”,我们分层解析各类毒质毒素成分在用人工化学成分合成它,以掌控其计量不就是向新药研发迈进一步吗?