蛋白质的可逆磷酸化及其对基因表达的调控

蛋白质可逆磷酸化的调节在信号转导过程中有重要作用，是细胞生命活动的调控中心。磷酸化反应是泛指把磷酸基团通过酶促反应转移到其他化合物的过程。蛋白质的磷酸化则是指由蛋白激酶催化的把ATP或GTPγ位的磷酸基传移到底物蛋白质氨基酸残基上的过程，其逆转过程是由蛋白磷酸酶催化的，称为蛋白质的脱磷酸化。PKA,PKG,PKC 。蛋白激酶(Protein kinase，PK)催化蛋白质的含羟基氨基酸(丝／苏和酪)的侧链羟基形成磷酸酯。蛋白质磷酸酯酶(Protein phosphatase，PPase)催化磷酸蛋白的磷酸酯键水解而去磷酸化。

细胞内任何一种蛋白质的磷酸化状态是由蛋白激酶和蛋白磷酸酯酶的两种相反酶活性之间的平衡决定的。

意义：1、 这种方式在胞内介导胞外信号时具专一应答的特点。与信号传递有关的蛋白激酶类主要受控于胞内信使cAMP,cGMP,DG,IP3,Ca2+等，这种共价修饰的调节方式显然比变构调节较少受胞内代谢产物的影响，能比较专一的催化与外界刺激有关的生化反应，使细胞对这些胞外信号做出准确的应答。

2、 磷酸化与脱磷酸化可以控制细胞内已存在酶的"活性酶量"，使应答反应更有效。一个典型的例子是糖分解中糖原磷酸化酶活性的调节，被磷酸化得酶具有活性，脱磷酸化的酶无活性，这种共价修饰使得细胞内已存在酶的活性被"激活"或"冻结"，从而调节了"活性酶"的含量，与酶的重新合成与分解相比，使细胞对外界刺激做出迅速反应更为有效

3、 蛋白脂磷酸化在信号传递中一个最重要的特点是对外界信号具有级联放大作用。

4、 蛋白质磷酸化与脱磷酸化几乎涉及所有的生理过程功能上具有多样性。磷酸化与脱磷酸化在细胞对外界信号的持续反应中具有重要作用。如细胞的分裂、分化等过程，虽然信号分子的寿命可以很短，但蛋白激酶一旦被激活，其活性却可通过某些方式（如自身磷酸化作用）维持较长的时间，更重要的是，被它们磷酸化所调节的蛋白质或酶类，其效应可能维持更长的时间，直到被蛋白磷酸酶脱去磷酸根为止。

一、蛋白激酶（一）丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶(Ser／Thr PK)是一大类特异地催化蛋白质的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化的激酶家族，参与多种信号转导过程。

1、蛋白激酶A（PKA)：cAMP依赖性蛋白激酶. PKA由两个催化亚基C和两个调节亚基R所构成，PKA参与cAMP介导的转录水平调控。PKA的其它(下游)底物：①多种代谢相关酶②核内组蛋白和非组蛋白③膜蛋白等。

2、蛋白激酶C(PKC)：Ca2+激活的／磷脂依赖性蛋白激酶．调节：可被Ca2+，DAG和磷脂酰丝氨酸激活。TPA(佛波酯)也可激活。PKC分子由N-端的调节区和C—端催化区（亲水的蛋白激酶结构域）所组成。PKC有多种亚型(>12种)．PKC可激活：①受体，如EGFR，胰岛素受体，细胞因子受体等；②细胞骨架蛋白如Map，Tau ；②膜蛋白，如Na+-H+交换蛋白，Ca2+-ATP酶等；④核蛋白／转录因子，起始因子等；⑤信号转导物如鸟苷酸环化酶，Raf-1等。

3、Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶(Cam-PK)：Cam-PKII是一种多功能的蛋白激酶。

4.cGMP依赖的蛋白激酶(PKG),功能：调节胞内钙离子。

5，DNA依赖的蛋白激酶(DNA-PK)，调节：结合游离DNA片段后被激活。底物：核内DNA结合蛋白和转录因子，如SPl，Fos／Jun，Myc和P53。作用：①参与DNA修复和重组,②通过激活TF调节基因表达;③参与细胞周期的关卡机制(Checkpoint).

6．丝裂原激活的蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase， MAPK) 调节：MAPK激酶-MAPKK（MEK）。

下游底物：核内转录因子如Myc，Jun，Ets及其它胞内蛋白．

组蛋白的磷酸化一般导致对应区域基因表达的上调。 表观遗传调控包括DNA甲基化，组蛋白修饰（磷酸化，乙酰化，甲基化等）和小RNA调节，是在DNA序列的基础上对基因表达的调节，是细胞分化的本质。如果除去表观遗传调控，人体各个细胞应该是一样的，但是组蛋白修饰在DNA复制过程中不但可以被复制，也可以在相应蛋白（如组蛋白乙酰化酶）的作用下改变修饰方式，导致各种细胞基因表达的差异。
具体原理就是不同的修饰方式改变了染色小体的构象，进而调节了转录因子和DNA的相互作用，小RNA调节则通过改变mRNA和核糖体的相互作用从而达到其调节基因表达的作用。