凝血因子V基因第10号外显子上的第1691位核苷酸G→A(1691G→A),又称FV Leiden基因突变

凝血因子V基因Leiden突变

凝血因子V基因Leiden突变是人类凝血因子V的一种基因突变，它可以导致高凝状态的发生。这种突变的因子Ⅴ不能被活化的蛋白C（aPC）抑制。Leiden突变在欧亚的混血人种中十分普遍且世代相传。因在1994年最早被R. Bertina等发现于荷兰的莱顿市（Leiden）故名。

病理生理：

正常人因子Ⅴ的功能是辅助因子Ⅹ去激活凝血酶。凝血酶再促进纤维蛋白原变成纤维蛋白，最后纤维蛋白聚合成网形成凝血块。aPC是一种天然的抗凝剂，通过清除因子Ⅴ来扮演调控血凝的角色。

Leiden突变属常染色体不全显性遗传，使变异的因子Ⅴ不那么容易被aPC清除。正常凝血因子V的基因第10号外显子的第1691位或1746位的一个核苷酸发生错义突变，使G变成A。同时影响到第506位或第534位的精氨酸错译成谷氨酸。这里的氨基酸位置正是aPC的作用部位，突变可阻止因子Ⅴ的有效失活。当突变的因子Ⅴ保持活力，它就会激活过剩的凝血酶产生过多的纤维蛋白和过量的血凝块。

过多的血凝块产生后往往集聚在静脉中，可导致深静脉血栓（DVT）的发生。一旦血栓脱落，可沿血管经右心到肺，造成急性肺栓塞。有Leiden突变的妇女发生流产和死胎的机会增加。虽然有这种突变的人群发生脑卒中和心脏事件的机率不大，但出现短暂性脑缺血发作（TIA）却相当普遍。目前已经知道这种疾病是不全显性遗传，等位基因是杂合子与纯合子相比个体发生危险事件的概率显著增加。

流行病学：

研究发现北美的高加索人种中有5％存在Leiden突变。这种变异在西班牙裔、非洲裔中要少一些，亚裔血统罕见。

超过30％的DVT或肺栓塞病人有这种情况。发展成为血栓的危险取决于遗传的拷贝数。继承一方突变的杂合子发展为血栓的风险增加4-8倍；继承双方突变的纯合子发展为血栓的风险则增加80倍。以普通人群而论，异常的血凝状态大约在1/1000人年；Leiden突变杂合子危险增加到1/125-1/250，纯合子危险可达1/12。

Leiden突变是否是增加静脉血栓形成的独立因素还不是很明确。只有1％的人是Leiden突变的纯合子，临床上并不多见。静脉血栓的危险因素还应该包括吸烟、服用含雌激素的避孕药、近期手术等。

有Leiden突变的妇女在妊娠、口服避孕药、激素替代时血凝异常的风险会增加。源于胎盘、脐带或胎儿的基因造成的血凝栓塞，也会小幅度增加妊娠高血压子痫、低出生体重儿、流产、死胎的风险。尽管这些妇女有一部分妊娠几周后就出现血凝异常等并发症，也有相当一部分在妊娠期间没有遭遇困难。

诊断

Leiden突变导致血栓事件的说法在年龄小于45岁的高加索人群和有静脉血栓家族史的病例中是值得怀疑的。这种疾病可以有几种不同的方法来检测诊断。很多实验室对危险人群采用稀释蝰蛇毒时间或APTT来进行筛查。这两种方法血凝时间的结果在存在Leiden突变的病例中都是缩短的。

当然对这种异常也有一些遗传的检测。如通过限制性核酸内切酶检测突变位点，PCR、DNA电泳等也可以给出诊断。