重点提要:
•超重(身体质量指数[BMI]>25kg/㎡)和肥胖(BMI>30 kg/㎡)与很多常见癌症发病几率的上升有关。
•流行病学研究与预临床研究(动物实验与细胞培养)显示,增加水果、蔬菜、全谷物的摄入可降低癌症发病率。
•摄入酒精与某些癌症病发率上升有关。
•食物中的多种生物活性成分对癌症的多个病发阶段都存在影响。
•因为存在着基因和环境等因素的影响,不是所有个体对食物中的生物活性成分都有相同的生理反应。
•食物在个体间表型的差异,可能是由于各种营养学组学 (如营养基因组学、表观基因组学、营养转录组学、蛋白质组学、代谢组学)
产生的作用。
1.引言
“癌症”一词通常包括多种疾病,每种疾病都有他们各自的病因;癌症是由基因与环境因素(包括饮食习惯)共同引起的,发病过程起始于细胞内多种基因发生改变,如果这些基因再不受控制,就会发生颠倒,终至“癌症”的病发。这种不受控制的恶性细胞分裂(即癌症),是美国人的第二大致死病因,更可能会发展为下个十年的首要致死病因。癌症的病发可持续数十年之久,而人们的饮食会对细胞内的大量癌变过程产生影响,如致癌原的激活,细胞分化,DNA修复,细胞增殖,衰亡等。最近,学者Hanahan与Weinberg认为存在6种癌症的关键因素:自给增长信号;抗生长信号不敏感;对组织的侵蚀与转移;可无限复制;持续的血管生成;不会衰亡。每个因素都会被饮食中的一些生物成分所改变
(见图1)。
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图1
食物中生物活性成分能够改变癌症的六个关键因素(Hanahan与Weinberg认为这些因素是癌症发展的关键因素)
针对促进和鼓励与饮食相关的行为来阻止癌症病发,很多组织都已制定了相关的指导性规则。美国癌症研究协会(http://www.nci.nih.gov )从创立伊始就一直在告诫人们预防各种癌症风险因素(包括膳食因素在内)。按照他们的指导原则,改变一些膳食行为和营养习惯,就表示你在执行一个预见性的、实际的、高效的阻止癌症病发的方法,并且这种方法还可提高人体的总体健康水平。本文概述了关于膳食生物活性成分和癌症预防的几个方面。
2.
膳食脂肪
流行病学研究显示,脂肪的摄入与癌症病发率的关系尚不明确。虽然地理相关研究、人群研究以及一些预临床研究(动物实验与细胞培养)显示,每份脂肪的摄入与乳房、直肠、前列腺癌存在关系,但病例对照试验与群体试验则呈现出不稳定的结果。研究结果的不稳定性,显示有多钟因素对其产生着影响,包括摄入具体的脂肪酸含量与脂肪酸种类,以及不同膳食生物活性成分与基因组间的相互作用。
人群研究试验基本上支持这个观点:饮食模型从低脂肪、高纤维模式转向高脂肪、低纤维的“西方”模式后,乳腺癌的发病率增高。尽管这些研究结果也受到环境因素与生活习惯的影响,但不仅是这些研究结果,其他也有研究证实了这个观点,即乳腺癌的病发与膳食脂肪的摄入有关。这就向人们揭示了那些尚不明确的乳腺癌风险因素(膳食协会一直想弄清楚的因素),例如,人均脂肪摄入量高的国家,相对于人均脂肪摄入量低的国家,更易出现低年龄初潮、第一胎生产推迟、生育率降低、绝经时体重超重等情况。也有些人认为国际间乳腺癌发病率不同,可能是由非饮食因素导致的。
病例对照试验与群体试验并充分证明脂肪摄入与乳腺癌的病发有关。一项病例对照试验的meta分析结果显示,乳腺癌发病率对脂肪摄入的相对风险系数为1.21,然而,其他两项病例对照试验的meta分析结果只有1.01与1.05。最近,护士健康研究二所对绝经期的妇女进行了预期分析,结果显示脂肪摄入最高的五分之一妇女,相对于最低五分之一妇女,其乳腺癌病发率有轻微的增加(相对风险系数=1.25)。妇女营养干预试验(WINS)也表明,脂肪的低摄入量可防止乳腺癌的复发。
与乳腺癌不同,人群研究与动物研究结果充分证明了膳食脂肪的摄入与结肠癌的病发紧密相连。然而,流行病学研究并未发现总脂肪的摄入与结肠癌的病发直接相关。一项13例病例对照试验的meta分析结果也显示,总脂肪、饱和脂肪、单不饱和脂肪或者多不饱和脂肪酸的摄入与结肠癌的患病风险无显著关系。流行病学研究显示,如果脂肪的摄入与结肠癌病发率存在关系,也可能是因为与红肉的摄入有关。
与乳腺癌、结肠癌相似,前列腺癌发病率也存在巨大的地域差异,可能是与环境与/或生活习惯有关,一项23例的病例对照试验考察了总脂肪的摄入与前列腺癌的关系,有13例分别呈现数据显著性相关(6例)与趋势显著相关(7例),还有6例群体试验专门研究了脂肪摄入与前列腺癌的关系,有4例试验结果有显著相关性,2项结果有趋势相关性。所以,病例对照试验与群体试验通常表示把脂肪摄入纳入前列腺癌的风险因素。
总体的研究结果显示,脂肪与癌症的关系不仅表现在数量上,还与特定脂肪酸的结构有关。n-6多不饱和脂肪酸(PUFAs,如亚麻油酸)与n-3
PUFAs(如α-亚麻油酸[ALA],二十碳五烯酸[EPA],二十二碳六烯酸[DHA])的致癌作用就呈现出很有趣的现象:通常存在于种子油里的n-6多不饱和脂肪酸,会增强乳腺癌、结肠癌、前列腺癌预临床模型的致癌活性,而n-3多不饱和脂肪酸,特别是长链n-3多不饱和脂肪酸(如鱼油中的EPA和DHA),则会对其产生抑制作用。国际上的研究显示,饮食中富含n-6多不饱和脂肪酸与乳腺癌发病率的增高有关,而n-3多不饱和脂肪酸的摄入反而会降低乳腺癌风险。
欧洲乳腺癌多中心的一项研究显示,动物脂肪中长链n-3多不饱和脂肪酸与总n-6多不饱和脂肪酸的比例跟乳腺癌的发病率呈负相关性。这说明维持n-3多不饱和脂肪酸和n-6多不饱和脂肪酸的平衡是很重要的。这些发现与欧洲24国乳腺癌生态致死数据是相一致的,他们也发现鱼肉与鱼油的摄入与乳腺癌呈负相关性,他们认为膳食中动物脂肪的比例
(n-6多不饱和脂肪酸与n-3多不饱和脂肪酸的比值)是结肠癌的风险因素。n-6:n-3的比例为1:1-1:2时,可能会对乳腺癌和结肠癌产生最佳的预防效果。最近的预临床研究也显示,n-3多不饱和脂肪酸能够阻止结肠癌的发展,它能在癌症病发的不同阶段通过不同的机制产生作用,包括减小肿瘤细胞的扩散能力、增强细胞的衰亡能力、促进细胞分化、限制血管再生能力。然而,一项10例病例对照试验和群体试验的meta分析揭示了α-亚麻油酸(ALA)与前列腺癌的发病率、流行范围的联系,结果却显示,男士α-亚麻油酸的高摄入量或高血液水平会增加前列腺癌的发病率(相对风险系数=1.6)。
其他种类的脂肪酸可能对癌症也有影响。自然脂肪酸在食品中通常以顺势异构体的形式存在,反式脂肪酸通常是植物油部分氢化(让油变硬的过程)时产生的,反式脂肪酸据称是一种致癌原,但证明这个观点的实验数据还很有限。研究抗氧化剂、心肌梗塞和乳腺癌的欧洲社区多中心研究所(EURAMIC)证明,脂肪组织中的反式脂肪酸与乳腺癌、结肠癌的病发有显著关系,但与前列腺癌无确切关系。但也有实验称脂肪中反式脂肪酸与淋巴转移(用来预测乳腺癌)没有关系,同样地,反式脂肪酸对结肠癌的影响也无确切结论。总体来说,反式脂肪酸对癌症的影响尚不明确,尽管有人称其可增加癌症的风险。
来源于反刍动物的食物与肉类可提供一种叫做共轭亚油酸(CLA)的反式脂肪酸,CLA是用来描述共轭二烯异构体混合物(反刍动物第一胃中的厌氧菌使亚油酸氢化的中间体)的一类集体名词。研究通常显示,CLA可抑制老鼠乳腺癌的形成,并可抑制裸鼠乳腺癌与前列腺癌可转移肿瘤细胞的生长。相比之下,瑞典饮食与癌症群体试验显示,CLA的摄入与乳腺癌病发率存在确切的关系,但关系微小(相对风险系数=1.24,最高五分之一与最低五分之一比)。反式脂肪酸、CLA的摄入与癌症关系尚需进一步的人类研究试验来进行确定。但不管怎样,显然不是所有的反式脂肪酸都具有调整癌症病发风险的相同能力。
丁酸是食物、日常食入的碳水化合物发酵而成的一种短链脂肪酸,研究显示高浓度的丁酸可预防结肠癌,丁酸还可促进结肠、乳腺癌细胞系生长的停止、分化与衰亡。动物研究也证实,结肠中高浓度的丁酸可减小结肠癌的发病率,并且饮食中的丁酸也可抑制老鼠的乳腺癌(化学诱变产生)。丁酸对肿瘤的化学抑制作用,部分是由丁酸的含量、参与肿瘤过程的时间,以及摄入脂肪的种类等因素决定的。
3.
肥胖,体重与运动
1999-2000年美国国家健康与营养检测调查显示,几乎2/3的美国人被认为是超重或肥胖。对该地区饮食与运动的研究,记录了对其生活方式的干预效果,包括改变其行为方式时存在的巨大挑战。不可否认的是,与肥胖相关的社会、行为方式、生化等综合因素,使得预防或/和治疗肥胖极为复杂。然而,最近的一项新技术阐述了对大脑、内脏和脂肪细胞荷尔蒙进行干预的方法(用来控制食欲,并对新陈代谢进行综合调整)。
国际癌症研究所的一项综合审查,总结了肥胖与癌症相互联系的资料。总体来说,美国20-30%的常见性癌症,包括前列腺癌、结肠癌、子宫癌、绝经后的乳腺癌,都与超重和/或身体不运动有关系。包括食道癌、肝癌、胆囊癌、胰腺癌、肾癌、非霍奇金淋巴癌、多种骨髓癌等癌症死亡率的增加与体重的增加也存在确切的关系,除此以外,包括胃癌、男性的前列腺癌、女性的乳腺癌、子宫癌、子宫颈癌、卵巢癌等也存在随体重增加病发率也增加的趋势。学者Cella等人估计,在全美,超重和肥胖导致了男性14%、女性20%的癌症死亡。
早在20世纪初,就有研究称限制热量的摄入对延长寿命、降低癌症风险是有效的。限制热量摄入对癌症病发过程有多种有益作用,包括降低促有丝分裂反应、增加细胞衰亡率、减小炎症反应、诱发DNA修复酶、改变药物代谢酶的表达、修复细胞介导免疫的功能等。与热量限制相关的这些抗癌特性,至少有部分是与胰岛素样生长因子(IGF)Ⅰ型通道有关。
超重影响癌症发病风险的机制尚不明确,但可能与类固醇荷尔蒙、IGFs、胰岛素抵抗、脂类代谢、免疫功能、炎症因子(包括细胞因子、前列腺素)等相互平衡有关。是什么改变了癌症病发风险并损害了人类的健康了呢?对特定人群进行上述的研究鉴定,是提高公共健康主动性、对饮食与运动介入方法个人化的基础。具有基因特性的食品各组分间的相互关系,能调整热量平衡与癌症风险(见图2.)。染色体组学、转录后过程(蛋白质组学、代谢物组学)的技术进步,会协助破译分子基础,而能量平衡正是通过分子基础得以影响癌症、并得到适当的包含个体风险的干预方法。
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图2.
饮食组成与遗传易感性(多样性)能调整能力平衡与癌症风险的关系
尽管相当多的流行病学证明了癌症与肥胖、缺少运动有关,但产生抗癌作用的运动量水平与运动种类尚不明确。虽然2002年医药部报告称可能需要60min/d的运动量来阻止体重增加,也有其他建议称需要150min/d或者更多的运动量,来维持心血管健康并控制体重。还需要更多的研究来证明,阻止肥胖与治疗肥胖的运动量、运动时长是否相似,并阐明阻止体重增加和改善健康的运动种类
(适度运动或激烈运动)。
4.
水果、蔬菜、全谷类
流行病学研究、细胞培养和动物实验研究显示,食用大量水果、蔬菜和全谷类食品可预防慢性疾病,包括癌症。流行病学研究称,加大水果、蔬菜和全谷类食品的摄入会降低癌症患病风险,当然,相关报道还不完整。
1997年美国癌症研究协会和世界癌症研究基金会概括了几百例病例控制和群体试验研究结果,称水果、蔬菜的摄入与各种癌症成反比例关系,有明确关系的有肺癌、胃癌、结肠直肠癌、食道癌、口腔癌和喉癌;很可能存在关系的有乳腺癌、咽癌、胰腺癌、膀胱癌;可能存在关系的有子宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、甲状腺癌、肝癌、肾癌。类似的,学者Key等2004年的报告称,水果与蔬菜的摄入与几个癌症有关,包括口腔癌、食道癌、胃癌和结肠/直肠癌,不是所有的癌症都同样程度地受水果、蔬菜摄入的影响。学者Michaud等报道称,一项对男性吸烟者的群体试验结果显示,摄入这些食物与膀胱癌没有关系(相对风险系数=1.28,最高五分之一与最低五分之一比)。同样地,多组水果、蔬菜(浆果类、十字花科蔬菜),或者具体的几组水果、蔬菜与膀胱癌没有关系。
每天至少食用5次水果和蔬菜,相对于每天只食用1到2次的,会出现很强的抗癌能力。在几个病例控制试验中,高摄入量相对低摄入量(尤其是蔬菜),使癌症风险明显减小。学者Key等建议称,饮食中应该至少包括400g/d的水果和蔬菜。不幸的是,很少有人对水果和蔬菜摄入量范围产生的影响进行全球性地研究,所以人群间确切的影响就很难定量化。不过,通常当摄入量高于350或400g/d时,基于人群的研究结果不会产生影响。
学者Djousse等在最近的一项与全国心脏、肺和血液协会的家庭心脏研究项目合作研究中发现,每天平均摄入水果和蔬菜的次数,男女分别为3.2和3.5次,似乎大多数美国人对这些最佳的预防癌症食物摄入量都不足。这些研究结果显示需要继续进行研究,以帮助确定一个有效的方法来引导一个长期的膳食习惯的转变。
所有的水果、蔬菜对健康的影响能力都不同,所以某些种类的蔬菜(包括胡萝卜、绿的十字花科植物、葱属植物)预防癌症的能力就会更强。这些食物中存有的生物活性成分(包括一些对生物不重要的成分,如异硫氰酸盐、硫化丙烯、类黄酮/异黄酮、皂角苷、各种基础矿物质[如硒、锌、碘、钙]和多种维生素[如C,D,E,和叶酸])能够预防癌症的发生。不是所以的成分都如上述组分那样作用明显,因为它们在细胞内有各自的生理功能(如应对基因和环境因素的影响)。水果和蔬菜的抗癌效果受很多因素的影响,包括食用者的基因背景与大量环境因素,还有食用这些食物的种类、数量和食用时长。
全谷类食品的增加摄入也与癌症的减少有关,学者Jacobs等根据40例病例控制试验的META分析结果推断,全谷类食品的摄入与多种癌症风险的减小有密切关系,包括直肠、结肠癌(合并优势比=0.79)和胃癌(合并优势比=0.57)。较低的全谷类食物的摄入次数(2-3次/天)即可出现影响效果,然而,一些西方国家每天食用还不到一次全谷类食物,主要来源于全黑麦面包、全谷类早餐。细分全谷类食物产生的影响很复杂,因为美国全谷类食物高摄入人群相对于低摄入人群,都比较年长、属社会经济人群、相对少抽烟并且多锻炼。全谷类食物中的多种化合物,包括肌醇六磷酸、植物雌激素(如木酚素、植物司坦醇、甾醇类)、几种矿物质和维生素,可能是降低癌症风险的原因。全谷类食物的一个特性(也是水果和蔬菜的特性)或许能够解释它们的抗肿瘤能力,那就是它们的高纤维含量可阻止对能量的过度消耗。
总之,饮食对癌症风险和肿瘤发展的影响仍值得深入讨论,因为有多个因素产生着影响,只集中精力研究水果、蔬菜和全谷类食物的食用次数是不够的,未来应该集中研究从特定食物和膳食模型中受益最大的个体的特性,在人们的个人行为、基因特性、其他因素(如年龄和性别)的基础上,再开发恰当的方法来帮助他们明智地选择食物。除非已达到这一目标,否则还得谨慎地通过食用更多的水果、蔬菜和全谷类食物,并减少脂肪和精制碳水化合物的摄入,来维持和限制热量的摄入,以保持一个健康的体重。
5.
膳食纤维
和水果、蔬菜相似,大量研究报告显示,纤维的高摄入与直肠癌和乳腺癌的减少有密切关系。膳食纤维是一种不消化的植物细胞复杂混合物,并对消化生理学有多种影响。不同来源的膳食纤维组成亦不同,并具有不同的预防癌症能力。纤维可通过减少食物在胃与肠的停留时间、增加粪便体积、通过发酵产生不稳定的短链脂肪酸等方式来减小结肠癌的发病率。膳食纤维(特别是来自于谷类、麦片和水果等)与前列腺、肺、直肠、卵巢筛选实验(一项随机的、受控制的用来发现早期癌症的调查方法)的末梢结肠腺瘤有着显著关系。类似的,一例直肠癌和马里兰的一例病例控制试验结果显示,增加膳食纤维的摄入与结肠腺癌风险的降低有关。癌症预防研究二所的营养群体试验结果显示,低蔬菜和低膳食纤维摄入量的人,其结肠癌发病率要高于高蔬菜和高膳食纤维摄入量的人。欧洲癌症与营养群体试验预期调查显示,高膳食纤维与低膳食纤维摄入量的相对风险比为0.58。膳食纤维来源于不同食物,其抗癌能力无明显区别(非食品类的纤维不在研究之内)。相比之下,随机干预试验中并未发现膳食纤维对结肠癌的预期抗癌效果(实验以结肠息肉为结果变量)。低脂肪,高纤维、水果、蔬菜的膳食对结肠腺癌的病发率无影响,也没有改变结肠粘膜细胞的扩散率。5项增加膳食纤维摄入量的随机控制实验,其科克伦(Cochrane)meta分析结果显示,腺瘤的发展在控制的实验组与干预组之间无区别。但膳食纤维与结肠癌的关系尚未明确。
膳食纤维对乳腺癌和前列腺癌的研究结果也尚无定论,Malmo膳食与癌症群体试验结果显示,高膳食纤维摄入量能预防乳腺癌的发生,而护士健康研究则发现,膳食纤维与纤维片对乳腺癌无影响。意大利的一项大型的控制群体试验结果显示,特定的膳食纤维与前列腺癌之间呈显著的反比关系,当使用纤维素和水溶性蔬菜纤维时,关系最为显著。膳食纤维抗癌能力的评定很复杂,并受膳食纤维、膳食脂肪和热量摄入的相互影响(如膳食纤维含量高,可能脂肪和热量就少)。研究癌症和膳食纤维关系的一个更复杂的因素是,高膳食纤维食品中微量营养素和植物化学成分对试验结果产生的影响。
6.
微量营养素和植物化学成分
水果、蔬菜和全谷类食品中很多的微量营养素和植物化学成分都被称为有抗癌能力。微量营养素是食物的微量组成成分,包括维生素、矿物质。相比之下,植物化学成分则是任何的植物化学物。微量营养素和植物化学成分对癌症过程均能产生重要的、广泛的生理影响。表1不完整的列出了一些植物化学成分及其来源,包括硫醚类(来源于葱属食物,包括大蒜和洋葱)、萜烯类(来源于柑橘类水果)、植物石碳酸类(来源于葡萄、草莓、苹果)、多酚类(来源于绿茶、巧克力)、吲哚和异硫氰酸盐类(来源于十字花科蔬菜)、植物雌激素类(来源于大豆及豆类产品)。本文不讨论微量营养素、植物化学成分与癌症之间的复杂的相互关系(可参考其他文献[65、66]),本文仅举例阐述这些食物成分可调整多个癌症发生过程的原理。这些例子都显示出了它们之间存在着大量、复杂的的相互作用。尽管如此,一些因素明显地对这些膳食成分的作用存在着影响,包括多久才被人体吸收、摄入量、在体内的存留时间、成分间的相互作用,以及食用者的遗传背景等。
表1 一些具有抗癌能力的膳食植物化学成分
植物化学成分
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膳食来源
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烯丙基硫化合物
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洋葱、大蒜
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β-胡萝卜素®
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柑橘类水果、胡萝卜、果汁、南瓜
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儿茶酚
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茶叶、浆果
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鞣花酸
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葡萄、草莓、木莓、胡桃
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吲哚
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十字花科蔬菜
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异黄酮
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大豆和其他的豆科植物
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异硫氰酸盐
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十字花科蔬菜
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番茄红素
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番茄和番茄制品
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栎精
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洋葱、红葡萄、柑橘类水果、花椰菜
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白藜芦醇
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葡萄(皮)、红酒
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萜烯
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柑橘类水果
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硫醚
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大蒜、洋葱
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®
有些β-胡萝卜素对人类可能有致癌作用(文献100-102)
流行病学研究显示,富含水果、蔬菜(含维生素C)的饮食会降低胃癌的发病率,还可能会降低以下身体部位癌症的发病率:口腔、咽、食道、肺、胰腺、子宫颈。最近的病例控制试验数据显示,高维生素C的摄入相对于低维生素C的摄入,使胃癌发病率降低了40-60%,口腔/咽癌降低了66%,在另一项男性的群体实验中使肺癌发病率降低了23%。
美国阳光照射强度较低的地区,结肠/直肠癌和前列腺癌的发病率相对较高。所以就有人声称,阳光照射下皮肤合成的维生素D能抗癌。一些流行病学研究也证实了这个假设,因为他们发现结肠癌、前列腺癌发病率低,血浆中维生素D含量就较高。虽然维生素D与结肠/直肠癌病发率降低有关,但检测出的总维生素D浓度(即25(OH)D3浓度)的来源是混合的,这也就是说明膳食只提供一部分维生素D的来源。少数研究资料也显示维生素与乳腺癌的预防有关系。维生素D是一种与维生素D受体紧密联系的类固醇激素,维生素D受体的遗传多样性产生的功能结果是组织特异性,这能影响到维生素D、钙、与结肠癌的关系,但不影响与前列腺癌的关系。
维生素E是另一种对癌症能产生影响的脂溶性营养素,是对一类结构与功能各不相同的化合物的集体描述,其部分功能是用作脂溶性抗氧化剂,能够防止自由基的逆向作用。不幸的是,很少有流行病学研究补充维生素E与癌症病发率的关系。最近的研究发现维生素很可能会减小肺癌和子宫颈癌的患病风险;发现维生素和结肠/直肠癌有关系,但数据尚不充分;维生素E和乳腺癌/胃癌的没有显著关系。有报道称维生素能降低咽癌和口腔癌患者的口腔黏膜炎(辐射诱导)症状。近期的流行病学研究也发现,食物中的维生素E具有抗乳腺癌的能力,而维生素E补充剂则不具有此功能,这说明了来自膳食模型中的其他食物组分对决定维生素的作用是很重要的。α-生育酚、β-胡萝卜素预防研究(ATBC)显示,对男性吸烟者提供维生素E补充剂,相对于提供安慰剂的人,前者前列腺癌减少了34%,结肠/直肠癌减少了16%。虽然这些研究结果显示,维生素E对前列腺癌和结肠癌具有预防作用,但这些癌症发生的身体部位,不是首选的研究部位,所以还需要进行更多的研究。相比之下,癌症预防研究二所的营养群体试验结果显示,维生素E补充剂的摄入与前列腺癌总体风险或晚期前列腺癌风险没有关系。未来,像硒和维生素E癌症预防实验(SELECT)
(http://www.cancer.gov/clinicaltrials/select)这样设计优良的随机控制实验,将用来研究维生素E和硒在前列腺癌预防方面相互独立和相互影响的作用,这将会帮助我们理解这些营养素在癌症预防方面的重要作用。
国际上的一些研究证实,硒的摄入情况跟以下癌症的致死率成反比:大肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌以及白血病。大多数的病例控制试验和群体试验结果显示,硒对肺癌和前列腺癌可能存在预防作用,但对乳腺癌和结肠/直肠癌的预防作用尚不清楚。一项meta分析研究显示,硒可能会对低硒地区的人群有预防肺癌的作用。当使用脚趾甲中的硒作为硒的测量指标时,研究结果显示出的预防作用最显著。群体试验还发现低浓度的血浆或脚趾甲硒含量会增加前列腺癌的病发风险。有趣的是,一项干预试验证明了硒对癌症具有预防作用,而这项随机的控制实验是设计用来研究硒作为基底鳞状细胞癌病发的制止物的。次级终点实验分析结果显示,硒可显著降低癌症的总致死率
(相对风险系数=0.5)、癌症的总病发率(相对风险系数=0.63)、肺癌的病发率(相对风险系数=0.54)、直肠癌的病发率(相对风险系数=0.42)、前列腺癌的病发率(相对风险系数=0.37)。实验参与者血浆硒基线浓度最低的2/3(<121.6ng/mL),总的癌症病发率降低,而血浆硒基线浓度最高的1/3,病发率则出现上升(HR=1.20;95%CI=
0.77-1.86)。对随机临床试验病发率的数据进行再分析,结果显示,硒的补充只显著降低了最低硒基线浓度个体的肺癌和前列腺癌发病率。虽然这些发现有点让人迷惑,但仍需对其进行确认。正在进行的SELECT试验(迄今最大的前列腺癌研究机构),应该继续深入研究硒作为一种膳食抗癌组分的效能和可能的机制。
对叶酸和癌症的研究颇为有趣,因为研究结果不仅显示了叶酸具有抗癌的能力,还证实了其对分子营养学研究的重要性。很多的流行病学研究和干预实验都显示叶酸可以减小结肠/直肠癌的病发风险。然而,亚甲基四氢叶酸还原酶呈现出的多样性可能会改变这种关系。将677位核苷酸的T替换为C,即可使5,10-亚甲基四氢叶酸还原为5-亚甲基四氢叶酸,这是一种循环于血浆内的叶酸形式。有上述生物多样性的个体可能需要更多从膳食中摄取叶酸。具有CC或CT的基因型显示出低血浆叶酸水平(<5.5ng/mL),而当具有TT的基因型在高水平叶酸环境下,则可降低结肠/直肠腺瘤风险(修正合并优势比=0.58),当在低水平叶酸环境下,则可增加结肠/直肠腺瘤风险(修正合并优势比=2.13)。因为尚不清楚具有CC或CT基因型个体,其血浆叶酸与结肠/直肠腺瘤的关系,所以人群中可能只有部分人,能从增加叶酸摄入量中受益。
绿色、黄/红色、黄/橙色蔬菜和水果中一般都含有许多类胡萝卜素,包括叶黄素、玉米黄质、隐黄质、番茄红素、β-胡萝卜素和α-胡萝卜素。在人体血清、乳液和组织中已发现多种膳食类胡萝卜素及其变体,尽管很多证据显示这些化合物具有抗癌性,但1998年的一项专著却声称,类胡萝卜素对癌症的预防能力都是没有事实根据的。
流行病学研究报告称,增加富含β-胡萝卜素的水果和蔬菜摄入(高的β-胡萝卜素血液浓度),与肺癌的患病风险成显著的反比关系。与含β-胡萝卜素的水果和蔬菜的高摄入相关的流行病学研究数据及动物实验数据显示,β-胡萝卜素可抑制癌症生理过程,如通过缝隙连接进行细胞间通讯的刺激诱导(这可调整细胞生长、分化、衰亡)。这些研究结果都支持了补充β-胡萝卜素对癌症影响的随机干预实验,而这些实验以下机构均已完成:ATBC、医生健康研究(PHS)、β-胡萝卜素和维生素A功效研究(CARET)。出乎意料的是,ATBC与CARET的研究结果却出现了相反的治疗效果,即增加了高风险癌症的病发率。
与群体实验的结果不同,营养素补充实验结果显示,除了β-胡萝卜素,水果和蔬菜还含有其他大量的可能具有抗癌性的化合物。实际上,β-胡萝卜素可能只是水果和蔬菜中起防癌症作用的简单标记物。β-胡萝卜素来源于补充剂还是来源于食物,其对人体产生的作用可能不同。ATB、CARET
和PHS的研究显示,在列入膳食指南前,应确定每种蔬菜和水果组分的安全性和抗癌效能,而不是简单的提高其摄入量。因为β-胡萝卜素是世界上大部分人维生素A的来源,所以确定其食品和补充剂的安全剂量是很重要的,CARET研究还显示,进行大规模初级干预实验是很重要的,因为其所观察到的差异(肺癌的发病率:食用安慰剂组和进行治疗组分别为4.6‰与5.9‰)是在小规模实验中观察不到的。
番茄红素是另一种称具有抗癌特性的类胡萝卜素,主要存在于番茄中。然而,到目前为止,这种说法无论是在食品还是补充剂中都未得到充分证实。与其他类胡萝卜素相似,番茄红素具有潜在的抗氧化性、影响活性氧的作用。有趣的是,在生理浓度时,番茄红素可抑制人类癌症细胞的生长(可能是影响生长因子受体信号并改变细胞周期的进程)。43号联接蛋白基因(其表达有时会受到番茄红素的正调节)负责改变细胞间隙的结合交换。然而,也有研究显示,番茄红素也有可能会正调节尿激酶纤溶酶原激活物受体,并方便其入侵人体。与其他很多具有生物活性的食物组分一样,深入理解分子靶向作用,能帮助我们鉴别哪些膳食干预的结果是有益的,而哪些可能是有危险的。
尽管维生素A不像类胡萝卜素那样对人体大有裨益(至少实验结果是这样),但也有证据显示类视黄醇(维生素A及其衍生物)可影响癌症生理过程,特别是可影响癌症的发展和分化。类视黄醇是通过细胞核受体、维甲酸受体、类视黄醇X受体来发挥其生理功能的。对类视黄醇的实验和临床研究显示,它们能够抑制或停止一些器官的致癌过程,包括恶性血液病,口腔、头部、颈部、乳房、皮肤、肝脏的癌前病变和恶性病变。
流行病学研究还显示,一些饮料也可能会影响癌症风险,最显著的就是茶,无论红茶(氧化的)还是绿茶(为氧化的),均可减小总癌症致死率。茶的抗癌作用极不确定且具有肿瘤病灶的针对性。不幸的是,试验出现很多失败病例,一方面是由于确定茶摄入量时,只是简单的询问,另一方面也是由于对混杂因素的不一致调整所致,如生理活动以及咖啡和酒精的饮用。很多动物和细胞培养研究(尽管会持续产生响应),都集中研究红茶或绿茶的提取物,或者是提取的单一多酚。绿茶多含儿茶酚,而红茶多含茶黄素,两种化合物都具有抗氧化性,对自由基的转换可能是产生其生理功能的原因。然而,多种生长因子(包括血小板生长因子、IGF、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子)产生的一种抑制作用(通过酪氨酸激酶受体转换有丝分裂信号),也可能是茶饮料及其生物活性成分产生作用的原因。
最近的一项关于饮食与前列腺癌关系的研究(37预期群体实验和4项干预实验)例举了饮食组分与癌症的复杂关系,总体上,这些研究表明了硒(可能还包括维生素E、番茄或番茄红素、大豆)具有前列腺癌的预防作用,然而,肉、鸡蛋、水果、蔬菜、咖啡、茶、类胡萝卜素、维生素A、C、D等的摄入与前列腺癌无明显关系。干预实验还显示,补充β-胡萝卜素并不能降低前列腺癌患病风险,除非在基线量已确定时,男性摄入低量的β-胡萝卜素。
7.
酒精
长期酗酒会引起肝损伤、神经性中毒、高血压、心肌病、免疫力低下,并可增加患癌风险,若再加上吸烟,酒精则成为首要的头部和颈部致癌因素,但尚不清楚这一影响机制。过度饮用酒精可增加患肝癌、乳腺癌、结肠/直肠癌、肺癌的风险,但研究结果也存在不稳定性(与水果和蔬菜的研究相似)。适度饮酒可增加乳腺癌7%的患病率(每天饮用一剂量的酒精),可能是因为改变了雌激素的浓度。当摄入量显著增加时,会出现剂量响应关系。当每天饮用4到8剂量的酒精时,不吸烟者的食管癌患病率风险增加(相对风险系数=2.7),当每天饮用8剂量以上的酒精时,相对风险系数=5.4,而每天饮用小于4剂量的酒精时,相对风险系数=1.0。既吸烟又喝酒相对于只喝酒的人(西班牙男人),口腔癌患病率增加了2到4倍,
酒精可改变多种生理过程,包括改变性激素的动态平衡、DNA损伤、营养失衡。学者Laufer等最近研究发现,健康妇女适度的饮酒量会影响到维生素B12的水平。相关研究显示出,有丝分裂活化蛋白激酶产生了核心作用,以及有丝分裂活化蛋白激酶在细胞几个生理过程开始时(包括增殖、分化、衰亡和炎症应答),产生了信号级别。
虽然有很多因素可导致癌症的发生,但有迹象表明摄入酒精与遗传多样性的相关作用也是致癌因素。如有报道称甲基四氢叶酸还原酶与结肠癌存在关系。而高膳食蛋氨酸摄入与低酒精摄入,与结肠/直肠癌患病风险的减小有关。
8.食物的制备、存储与膳食致癌原
虽然在食品和饮料中发现了很多的致癌原,但相对于整个膳食系统对癌症患病风险产生的影响,这只是很小的一部分。食物中的致癌原或食物制作过程中产生的致癌原包括黄曲霉毒素、N-亚硝基化合物、多环芳烃(PAHs)、以及杂环胺(HCAs)。黄曲霉毒素是由黄曲霉(aspergillus
flavus)与寄生曲霉(aspergillus
parasiticus)产生的一类真菌代谢产物。黄曲霉毒素研究最为广泛的是黄曲霉毒素B1,存在于发霉的食物中,特别是花生和谷物。摄入黄曲霉毒素B1与人类肝癌患病风险的增高有关。
保存肉类等食物经常用到亚硝酸盐和硝酸盐,这些添加剂对实验动物无致癌作用,但硝酸盐能与一些膳食组分物质反应(如胺或氨基化合物),产生对人类和动物具有潜在致癌性的物质N-亚硝基化合物。流行病学研究已经证实了亚硝胺与胃癌、食道癌、鼻咽癌、膀胱癌、肝癌、脑癌等直接相关。多种食物及其组分可抑制内源性亚硝胺的形成,包括茶、大蒜、十字花科蔬菜。这种对致癌原产生的抑制作用,可能是水果和蔬菜具有抗癌特性的原因之一。
有两类来源于熟肉中的致癌原对动物都具有致癌作用,第一类是来自烤肉的多环芳烃(PAHs)。当脂肪高温分解时(肉类脂肪与炙热的煤炭接触时,产生的烟在肉皮中沉积),就会产生这种化合物。有11种多环芳烃化合物被列入了对实验动物具有致癌性、对人类可能具有致癌性的目录。第二类来源于熟肉的致癌性化合物是杂环胺(HCAs),它是蛋白质、氨基酸、肌氨酸酐等在高温分解下产生的。当对肉类进行长时间的烧烤时,就会产生大量的此类致癌性物质。流行病学研究认为杂环胺与结肠/直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌有关。杂环胺的代谢、解毒相关的遗传多样性或许能解释个体间遗传易感性的变化。鉴于杂环胺可能是人类潜在的致癌原,所以应该尽量减少其产生的可能性,如避免对食物的过分加热和过分烧烤。
9.结论
饮食与癌症预防息息相关,但仍需要更加准确、精细的研究资料。本文列出的这些研究结果,只是饮食与癌症、肿瘤相关研究的很小一部分。虽然已有很多重要的流行病学和预临床试验研究,但仍需要进行更多的随机预防实验。总的来说,很多癌症过程都受到膳食组分的影响,虽然研究结果还存在不稳定性。营养学中各种组学(omics)的变化可能是产生这一不稳定性的原因(见图3)。正如本文所述,这些食物组分产生的影响取决于多种表观和遗传过程(最终可影响到细胞蛋白质和小分子化合物)。对具体生物活性成分进行定量(人体应消耗多少量的生物活性成分,才能达到改变靶组织表型的浓度要求)变的越来越重要。要达到这一条件,同时要求危害最小化,需做的如下几点:①需要对相关的生理机制进行研究;②开发出更好的诊断、治疗、预防的干预方法;③为需要者提供高效的方法。基本原则是,阐明具体食物组分产生(靶向)作用的具体分子位置,以及认真设计随机干预试验来证明饮食与癌症关系的推论。当然,在获得这些信息之前,食用广泛的食物、维持合适的体重以及坚持运动,将是一个明智的生活习惯。
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图3
营养学各种组学(营养基因组学、营养表观组学、营养转录组学、蛋白质组学、代谢组学)的不同,可能是导致食物中生物活性成分在个体间表型差异的原因