癌症恶病质是怎么一回事儿？ 

癌症恶病质是涉及50-80%癌症病人的一种破坏性的、多因素的、不可逆的综合征，大约占癌症死亡病例的20%。从语源学来说，“癌症恶病质”来自希腊语“kakos and hexis”，意思是“糟糕的情况”。人们逐渐达成共识，即癌症恶病质都有体重下降以及炎症这两个特点。癌症恶病质的发生决定于癌症病人对肿瘤进展的反应，比如炎症反应的启动和包括线粒体在内的供能异常。比较有趣的是，不同的肿瘤类型的恶病质最终都会进展为机体肌肉成分的流失。

最近发表在Nature Reviews Cancer上的评论性文章中，作者清晰明朗地阐述了目前对于癌症恶病质及其相关的分子机制的认识。[Nat Rev Cancer. 2014 Nov;14(11):754-62.]

第一，荷瘤代谢异常。癌症恶病质是一个“能量耗散综合征”，随着肿瘤的进展，癌症病人出现代谢异常。骨骼肌蛋白质的降解导致大量氨基酸进入血液循环，继而到达肝脏，被用于维持糖异生以及急相蛋白的合成。谷氨酰胺从肌肉组织释放，被用于肿瘤生长的氮来源，以合成蛋白质和DNA。肿瘤细胞也可以养活一部分谷氨酰胺以获取葡萄糖作为能量来源。另外，脂肪酶的激活导致甘油三脂的分解，产生非必需脂肪酸和甘油，甘油可以被用于维持肝脏糖异生，而非必需脂肪酸可被肿瘤摄取（虽然量不多）。肿瘤细胞利用了大量的葡萄糖并产生大量乳酸，继而进入血液循环。这种在肿瘤和肝脏之间的乳酸代谢循环导致大量的能量耗散，因为乳酸燃烧提供的ATP远远比如葡萄糖。

第二，骨骼肌的损耗。有许多细胞内的信号通路被炎症介质（比如细胞因子、肌肉生长抑制素）和肿瘤因子（如蛋白水解诱导因子PIF）激活。细胞因子和PIF通过NF-κB以激活FOXO家族转录因子而增加的蛋白质的降解，也促进了编码泛素连接酶MAFBX和MURF1基因（参与肌纤维蛋白质水解）的转录。另外，细胞因子和PIF也能激活p38和JAK/MAPK级联途径，最终导致凋亡。正常组织中，IGF1通过AKT和mTOR促进蛋白质合成，而恶病质病人在蛋白质流失的过程中IGF1表达下降。另外还有肌肉生长抑制素(通过AKT)以及PPAR-gamma共激活因子PGC1-α的过表达也参与其中。

第三，白色脂肪组织的褐化。大量脂肪的降解加上脂肪合成下降，以及脂蛋白脂肪酶活性的下降导致脂肪酸的入路障碍，最终导致脂肪组织的耗散。另外，最近的研究数据表明，在癌症恶病质的过程中，白色脂肪细胞获得了某种分子水平变化而成为褐色脂肪细胞，我们称之为“褐化”。研究者们发现，在这个褐化的过程中，解偶联蛋白I表达并促进产热和供能的失效。这种细胞转变是由体液炎症介质比(如IL-6)以及肿瘤衍生物(比如甲状旁腺激素相关蛋白所触发的。

第四，癌症恶病质是一个多器官综合征。除骨骼肌和脂肪组织外，其他的器官也受到癌症恶病质的影响。

在肿瘤的研究领域中，许多的病理状态分子学知识是从动物模型中获得的。但是，多数的动物模型的肿瘤生长会比相应的人体中肿瘤生长快很多；另外，原位接种的动物肿瘤模型的研究太少，因此不能很好地表征人体中肿瘤的真实生物行为。虽然我们对癌症恶病质的生物特性以及分子机制的研究在过去的十年中有所成就，但是仍然有许多是未知的，等待我们去研究。比如，是否可以在病人血液和尿液中找到恶病质的有效生物标志物？是否能在早期检测到癌症病人的恶病质倾向并采取及时的治疗措施？

因为癌症恶病质是一个多因素的综合征，所以在理论上单药不大可能有效，最完美的治疗方法应该是营养制品与药物的结合。另外，多样化的治疗应该包括双重策略，即同时对抗合成代谢以及分解代谢。而且，最好治疗能够在癌症诊断之时就开始，并在治疗的过程的不断调整。