降低恶性肿瘤生存环境中葡萄糖浓度的临床对策

李苏宜

安徽省肿瘤医院肿瘤营养与代谢治疗科（合肥  230031）

约20%恶性肿瘤患者伴高血糖。减除或缩小肿瘤负荷后，部分患者高血糖可得到缓解甚至恢复正常。荷瘤机体的应激反应与胰岛素抵抗关系密切，通常与肿瘤异位产生胰岛素的拮抗激素，机体/肿瘤组织产生炎性细胞因子影响胰岛素抵抗产生有关。长期高血糖状态致线粒体呼吸膜受损，糖酵解加强，为肿瘤细胞的增殖提供营养基。恶性肿瘤组织合成代谢所需能量(ATP)，几乎全部来自糖酵解，肿瘤细胞活跃摄取葡萄糖, 行有氧糖酵解(Warburg效应)，这种不经济能量供给方式是肿瘤细胞所必需[1-3]。肿瘤细胞葡萄糖转运体（Glut）表达水平明显高于正常细胞。有氧糖酵解方式可代谢更多葡萄糖，为核酸氨基酸和脂肪酸等生物大分子的合成提供物质基础[4]。糖酵解产生的乳酸排出到胞外，使肿瘤细胞局部保持酸性环境，有利于肿瘤细胞对周围组织侵袭。糖酵解路径产生ATP速度比氧化磷酸化快，更满足肿瘤细胞快速分裂生长需求。

肿瘤细胞内低氧环境促缺氧诱导因子HIF表达，核内激活表达糖酵解相关酶及与氧化磷酸化相关蛋白质的一大批基因，促糖酵解产能，并抑制氧化磷酸化途径[5]；糖酵解关键酶或载体活性或数量改变还与基因异常改变相关；肿瘤细胞线粒体功能缺陷造成线粒体氧化磷酸化功能的损害；肿瘤细胞有氧条件下也将葡萄糖转化来的丙酮酸转化成乳酸（见图）。

控制葡萄糖供给，降低环境葡萄糖浓度是对含氧量低的肿瘤细胞具有选择性毒性作用。低葡萄糖浓度的培养条件下，致癌基因（Ras，Her- 2 和Akt）的激活或肿瘤抑制功能（包括TCS1/2，p53，LKB1）丢失，许多有氧糖酵解增加的变异细胞都遭受着快速细胞凋亡。研究发现，通过给予胰岛素短暂地减少血流和间质中葡萄糖浓度，对于异体移植肿瘤具有抑制效果。

1 增加脂肪热量摄入  

生理条件下糖/脂肪比例，非蛋白质热卡分配为葡萄糖/脂肪=70%/30%；荷瘤状态下为了减少葡萄糖摄入量，推荐高脂肪低碳水化合物配方，二者比例1:1，即非蛋白质热卡的葡萄糖来源仅占50%，甚至脂肪供能更多。 

2. 果糖(Fructose)部分替代葡萄糖热量来源  

果糖是葡萄糖的同分异构体，体内代谢不依赖胰岛素，与葡萄糖能量利用率相当。主要在肝脏代谢，经果糖激酶催化生成1-磷酸果糖，转化成葡萄糖→肝糖元→血糖→肌糖元→血乳酸→肝糖元。这一循环有助于机体维系血糖水平，有助于机体肝糖元和肌糖元再合成。果糖代谢的强度取决于果糖浓度，不受胰岛素影响。果糖的输注不会引起低血糖。空腹血糖实指血中还原总糖，其中主要是葡萄糖，也含果糖，血中果糖浓度升高对葡萄糖浓度有一定抑制作用。果糖与葡萄糖相比代谢快、供能迅速、更易被机体吸收利用。进入血液的果糖迅速转化为肝糖元，有效降低血糖波动。果糖有明显地促脂肪合成作用，主要代谢器官还是肝脏。

由于果糖①不仅是肝糖原的底物，还是葡萄糖的底物；②静脉输注致血尿酸升高，加重因有氧酵解荷瘤机体乳酸过多的异常状态，以及化疗肿瘤溶解综合征严重程度；③存在果糖不耐受者；④可能引起肾脏疾病发生发展等多项原因，目前无法完全替代葡萄糖为肿瘤患者供能，并需进一步证实果糖较葡萄糖更不利于肿瘤组织有氧酵解。对于存在高血糖、胰岛素抵抗肿瘤患者，建议20%左右葡萄糖能量来源由果糖替代。

3 甘油(Glycerol)部分替代葡萄糖热量来源  

即丙三醇，属于多元醇类，是甘油三酯分子的骨架成分。生物一般不用特意合成甘油，体内的甘油一部分由消化道吸收，另一部分由脂肪转化而来（脂肪分解为甘油和脂肪酸）。甘油像其他碳水化合物一样提供热量，每克甘油完全代谢后产生4.32千卡热量。

体内甘油在肝脏甘油激酶作用下接受ATP的磷酸基成为甘油-3-磷酸，再由磷酸甘油脱氢酶催化为磷酸二羟丙酮，进入糖酵解或糖异生。代谢过程包括：甘油→3-磷酸甘油→磷酸二羟丙酮→丙酮酸→乙酰辅酶A。丙酮酸、乳酸和大多数氨基酸，及三羧酸循环中间代谢物，转变为葡萄糖和糖原。联系甘油代谢和糖代谢的结点物质是磷酸二羟丙酮，是糖酵解途径的中间产物，既可继续氧化，经丙酮酸进入三羧酸循环彻底氧化成二氧化碳和水，又可经糖异生合成葡萄糖乃至合成多糖。一份子甘油彻底氧化大约生成17-18分子ATP。

甘油可以在体内再次合成为脂肪然后在体内储存起来，部分甘油还可以转化为糖类和用来合成蛋白质。甘油三酯代谢终产物是甘油和脂肪酸。大剂量摄入甘油几乎不会对血糖及胰岛素水平有影响。研究证明，丙三醇改善以无氧糖酵解为能量代谢途径大脑组织的能量代谢，减缓其ATP耗竭，改善细胞内酸中毒状态。为减少碳水化合物摄入量，甘油可能是一种理想糖原。

含甘油注射剂均具增加血容量、减少组织间液作用，作为溶媒的角色也不及葡萄糖，甘油制剂全部代谢代替葡萄糖的可能性不大，建议用于肿瘤负荷存在且增殖快患者营养治疗中部分替代葡萄糖。至于替代比重，视患者病情而定，因肿瘤疾病或抗肿瘤治疗（如放疗）所致组织脏器严重水肿者，可考虑每日提供500千卡左右甘油来源热量（约60%葡萄糖热量来源）。其他情况下，建议这个比例在20-30%左右，并需要监控出入水量，尤其长期应用更需注意。

4 木糖醇替代葡萄糖能量来源还需商榷  

    Xylitol  即戊五醇，一种五碳糖醇。是木糖代谢的产物。木糖醇肠道内吸收率不足20%，容易在肠壁积累，经口摄入易造成渗透性腹泻。木糖醇与葡萄糖一样由碳、氢、氧元素组成的碳水化合物，是人体糖类代谢的中间体，无须胰岛素促进，透过细胞膜被组织吸收利用，促肝糖元合成，且代谢速度快，供细胞能量，不引起血糖值升高。木糖醇为人体提供能量，合成糖元 ，减少脂肪和肝组织中的蛋白质的消耗，使肝脏受到保护和修复，减少人体内有害酮体的产生。

不过，木糖醇与葡萄糖相比热量少40%，每克木糖醇仅2.4卡路里热量。有学者认为绝大多数木糖醇通过肝脏代谢，50%以上转化为葡萄糖，45%左右被氧化，少部分变成乳酸。因此，木糖醇在代谢后期，需要胰岛素促进。木糖醇不能替代葡萄糖纠正代谢紊乱。当胰岛素分泌不能满足需要，也会导致血糖升高。

5. 肿瘤临床应关注胰岛素的应用

胰岛素是机体一种重要的内分泌激素，体内唯一降低血糖激素，唯一同时促糖原、脂肪、蛋白质合成激素。促全身组织细胞摄取和利用葡萄糖，抑制糖原分解和糖原异生。促脂肪合成与贮存，使血游离脂肪酸减少，抑制脂肪分解氧化。促细胞对氨基酸摄取和蛋白合成，抑制蛋白质分解。虽然胰岛素与胰岛素样生长因子（IGF）可能刺激肿瘤生长，也可能因胰岛素促代谢而被克服，目前对于恶性肿瘤患者长期使用胰岛素对代谢功能的影响仍不清楚[6]，多项流行病学研究证据仍不足以证明胰岛素与恶性肿瘤发生风险增加相关，反而有胰岛素提高病人存活率研究证据。每天使用胰岛素，可显著改善微量营养素的摄取和脂肪的代谢，维持身体脂肪储备，并未显示胰岛素增加肿瘤病程进展。建议肿瘤临床上应用葡萄糖时联合应用胰岛素适量“中和”一下，同时注意补钾。

6. 维生素B1

    硫胺素。水溶性维生素，以辅酶形式参与糖分解代谢,是人体能量代谢，特别是糖代谢所必需的。当人体能量主要来源于糖类时，需要量最大。维生素B1在肝，肾和白细胞内转变成硫胺焦磷酸脂，是体内丙酮酸分解所需羧代酶的辅酶，参与糖代谢中丙酮酸、α 酮戊二酸的氧化脱羧反应, 短期缺乏即可影响葡萄糖组织内氧化，致丙酮酸体内蓄积[7]。硫胺素缺乏可引起胰岛素合成和分泌的受损，胰岛素缺乏可能加重硫胺素缺乏。有研究显示，高剂量硫胺素可以抑制肿瘤细胞生长[8]，值得临床关注.

高血糖条件下葡萄糖代谢产生过量的3-磷酸甘油醛和6－磷酸果糖，造成线粒体功能失调，产生氧化应激，抑制磷酸甘油醛脱氢酶，使３－磷酸甘油醛进一步聚集，葡萄糖氧化代谢受阻，形成恶性循环。硫胺素则可将过剩３－磷酸甘油醛、６-磷酸果糖从糖酵解途径转移到磷酸戊糖途径。过量维生素B1完全排出体外，因此，需每天补充。大剂量静脉注射可能发生过敏性休克。

7. 拟似物“占位”胞膜葡萄糖转运体

运用葡萄糖拟似物和葡萄糖－细胞毒复合物葡萄糖拟似物2- 脱氧葡萄糖（2DG）。与葡萄糖竞争性结合膜转运体，然后经HK磷酸化为磷酸- 2- 脱氧葡萄糖，此物不能再进行代谢，从而在肿瘤细胞中累积。研究表明，高剂量的葡萄糖拟似物可竞争性抑制葡萄糖的摄取从而抑制糖酵解，减少胞内ATP产生从而导致细胞死亡。由于肿瘤细胞代谢需要摄取大量葡萄糖，同时由于肿瘤细胞以葡萄糖为唯一供能物质，而正常细胞除葡萄糖外还可以以脂肪、蛋白质为底物产能，故针对肿瘤糖酵解的抗肿瘤治疗具有肿瘤细胞特异性而不损伤正常细胞。在初期的临床实验中取得了令人鼓舞的效果。

总之，葡萄糖是有氧酵解的底物，是恶性肿瘤组织唯一能量来源。荷瘤机体糖代谢异常因恶性肿瘤组织出于自身生长需要对机体糖代谢的产生干扰所致。针对肿瘤细胞糖代谢治疗思路包括： 降低环境葡萄糖浓度、积极减缓肿瘤负荷、抑制葡萄糖有氧酵解信号通路。后者包括抑制己糖激酶、抑制ACL、抑制PDK和抑制HIF-1的新型抗肿瘤药[9],均因正在研发中，暂时不能为临床所用。不过，肿瘤异常代谢节点调控必将成为肿瘤营养治疗主要的发展方向。