癌性恶病质逆转治疗原则及流程

安徽省肿瘤医院肿瘤营养与代谢治疗科

癌性恶病质(oncological cachexia ,OC) ,一种综合症：慢性进行性体重下降，脂肪和肌肉群进行性消耗,伴厌食乏力，体重下降与摄食减少程度不符。是癌症患者的重要死因。英国Kenneth Fearon最新分期（Kenneth Fearon et al   Defi nition and classifi cation of cancer cachexia:an international consensus  www.thelancet.com/oncology Published online February 5, 2011 DOI:10.1016/S1470-2045(10)70218-7）：恶病质前期：体重下降≤5%并存在厌食或糖耐量下降；恶病质期：  6个月内体重下降＞5%，或基础BMI＜20者 + 体重下降＞2%，或体重下降＞2% + 肌肉减少；难治期： 伴瘦体重丢失消耗状态，疾病终末期。

发生OC致患者体质虚弱、损害活动耐力、极大影响生存质量、降低化放疗耐受力、缩短生存期。OC 的机制复杂，体重下降由脂肪和肌肉同等丢失，体重下降程度与摄食减少程度程度不符。单纯额外提供热量不能逆转OC 机体构成成份的变化,也不能逆转OC的发生和发展。单纯的营养支持既不能保持机体无脂体重,也未提高OC者的平均生存时间及远期生存。

OC 代谢改变  实体瘤患者基础代谢率(BMR)升高是导致恶病质发生的原因之一。BMR 的升高导致肾上腺素和肾上腺素样物分泌增多，体内儿茶酚胺升高。静息能耗的升高与肿瘤类型有关,肺癌、胰腺癌患者静息能耗升高。

糖代谢:因组织缺氧恶性肿瘤几乎全靠糖酵解供能。低效方式产能消耗大量葡萄糖，致机体特别是脑对葡萄糖利用显著下降。癌旁分泌胰岛素样物质使外周组织对葡萄糖摄取升高。进展期肿瘤葡萄糖生成率和再利用率均升高，静息能耗上升。

脂肪代谢：脂肪酸动员是肿瘤生长的重要因素。机体或肿瘤组织产生脂肪动员因子，患者机体通过摄入葡萄糖抑制脂肪动员作用消失，持续氧化脂肪酸甘油，脂肪分解加快。加上厌食导致热量摄入下降，最终消耗机体储备脂肪。

蛋白质代谢:无脂体重下降、内脏蛋白消耗是OC 又一特征，严重程度与患者生存期成负相关。OC者蛋白合成率下降分解率升高，血氨基酸谱也发生改变,生糖氨基酸浓度下降。血游离色氨酸浓度升高以及肿瘤产生的早饱因子(Satietin D) 可作用于OC者下丘脑致厌食发生。

OC 相关细胞因子  肿瘤或机体产生肿瘤坏死因子α(TNF-α)是第一个被定为OC介导因素的细胞因子，与厌食、脂肪消耗、无脂体重降低、死亡有关；干扰素γ( IFN-γ)与TNF-α对脂肪代谢作用相同，与厌食、体重丢失、生存期缩短有关，可能与蛋白消耗关系不大；脂肪动员因子(LMFs)是一组分子量不同的酸性蛋白，通过提高腺苷环化酶活性使脂肪释放游离脂肪酸和甘油，快速耗竭脂肪。血LMF水平与OC发生程度密切相关，化疗反应良好者血LMF 下降；蛋白质动员因子(PMFs)直接降解肌肉蛋白，选择性消耗无脂体重。常人和非肿瘤体重丢失者、非体重丢失肿瘤患者机体中均无PMF；白介素6 ( IL-6)提高蛋白降解，水平升高与体重下降、脂肪消耗、OC发展相关；白介素1 ( IL-1) 作用类似于TNF-α，抑制脂蛋白脂酶的活性加速脂肪分解。与厌食、体重下降、低蛋白血症和淀粉样物质升高有关，其致厌食作用强于TNF-α。单一细胞因子均不能解释OC 消耗的复杂机制。

OC 逆转治疗  进行性消耗的代谢异常综合征往往导致病人非死于肿瘤,而是死于严重的体重下降。针对摄人吸收不足合并消耗增加，围绕以减少肿瘤负荷为中心，联合胃肠功能调理、营养支持和代谢调理治疗，可阻断OC进展。针对减少肿瘤负荷的治疗是多方面的,包括药物、手术、放疗等。就是通过减除肿瘤负荷，纠正代谢异常，达到改善生活质量,延长生存期的治疗目的。

增加食欲是维持营养状况的有效方法,疗效确切的是糖皮质激素和醋酸甲地孕酮。糖皮质激素明显增加食欲，至少在4 周内可以明显地改善OC的各种症状,却少有体重明显增加，作用机制不明。甲地孕酮增加肿瘤病人食欲,增加脂肪为主的体重，为治疗OC的标准用药。增强胃肠道蠕动功能药物在控制厌食相关症状方面也在临床上广泛使用。

肿瘤病人营养支持的目的,在于维持病人热量和营养素的摄入水平，维护脏器功能状况,耐受各种抗肿瘤治疗的打击,预防或延缓OC的发生。营养支持可以增加化疗病人的体重，提高肿瘤化疗反应性，减缓化疗不良反应，改善病人生存、减少并发症。为营养状况极差患者创造接受抗肿瘤治疗的身体条件。是逆转OC消耗必备的营养物质补充性治疗方法。

选择代谢调节剂。作用机制包括阻断细胞因子、促进合成代谢等。用药包括二十二碳五烯酸( EPA) 及DHA ,非甾体类抗炎药沙立度胺等。EPA 是一种重要的n-3 多不饱和脂肪酸，通过抑制ATP－泛素依赖蛋白水解通路抑制骨骼肌蛋白分解，干预IL-6表达和功能发挥，有效逆转实验动物体重丢失、抑制OC发生。临床研究证实，EPA明显降低胰腺癌恶液质病人 IL-6 水平，和逆转胰腺癌患者的体重丢失。EPA 作为抗恶病质药物的应用前景被广泛看好。非甾体类抗炎药可减少OC者急性相蛋白、IL-6 以及皮质醇的水平，稳定全身蛋白质动员，甚至延长生存期。沙立度胺是TNF-α抑制剂,可改善晚期肿瘤病人失眠,抑制恶心,增加食欲，美国食品和药物管理局早在1990s年代就批准了沙立度胺用于癌性厌食-恶病质。

有效减少/驱除肿瘤负荷是成功逆转OC的关键。采取以化疗为主，辅以内分泌治疗、放疗甚至手术的治疗原则。差体质与减瘤负荷治疗需求矛盾十分突出，在病例选择、化疗时机把握、化疗方案设计、营养支持力度等环节不容忽视：依据循证资料和临床经验，选择预测具一定化疗反应性荷瘤OC者，脏器功能非失代偿状态下，首先选取细胞周期特异性化疗药物，通常为单药，以减低单次给药剂量，增加给药次数/延长给药时间的时相依赖注药方式，本着充分的“低毒高效”原则，配合代谢支持和代谢调理治疗，逐步减缓肿瘤负荷。并随着机体状况的逐步好转，适时逐步调整化疗药物的种类、剂量、给药方式等，最终达到有效减除肿瘤负荷，逆转OC。

细胞因子的变化早于OC出现,在细胞因子失衡前给予特异性抗体或抑制剂适度干预，就可阻止或延缓OC的发生，却也可能破坏机体免疫功能，把握好各种OC相关细胞因子平衡意义重大。

联合营养支持和代谢调理治疗，利用有效减除肿瘤负荷治疗，似可逆转OC，提高生活质量,延长生存时间，是有效提高晚期肿瘤患者疗效的途径之一。