放射性肠炎的研究进展

孟庆彬，于健春

（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院基本外科， 北京 100730）

     由于放射治疗作为肿瘤综合治疗的一部分被越来越多的腹腔、盆腔及腹膜后恶性肿瘤病人所接受，并且伴随着这些病人的长期生存情况的改善，急、慢性放射性肠炎包括小肠炎、结肠炎和直肠炎等变成了一个不断增长的医学问题。接受小骨盆放射治疗的患者中约50%发生了放射性肠炎，同时大约20%-25%的患者将进展为慢性小肠炎和结肠炎，而且由于部分接受放疗后出现症状的患者没有寻求医疗诊治，这一比例可能被低估^{[1, 2]}。 目前临床上仍然缺少基于循证医学支持的对放射性肠炎确切有效的治疗方法。

1.     放射性肠炎的临床病理特征

急性放射性小肠炎可在放射治疗过程中或放射治疗后立即出现，临床上主要表现为恶心、呕吐、腹痛、间断性的水样腹泻和里急后重等^[3]。病理学上急性放射性小肠炎主要表现为小肠上皮细胞肿胀或坏死、隐窝细胞破坏、小肠绒毛高度降低及数量减少、溃疡形成、严重的黏膜和或黏膜下炎症反应^[4]。由于肠上皮快速的更新，在保守治疗下急性期症状持续到放射治疗结束后数小时至数天，然后快速消失^[5]。据报道约80%接受腹盆腔放射治疗的病人表现出急性胃肠道症状^[5]。而接受腹盆腔放射治疗的患者中只有大约20%-40%的患者最终在放射治疗后的3个月到6年的时间内发生不同程度的慢性放射性小肠炎^{[1, 2, 6, 7]}。慢性放射性小肠炎主要病理改变肠黏膜萎缩、不典型增生、闭塞性脉管炎、淋巴管扩张、肠黏膜溃疡形成及进行性肠间质纤维化等，临床上主要表现为肠出血、肠穿孔、局部脓肿形成以及肠腔狭窄所致不同程度的肠梗阻等^[2]。由于假性肠梗阻、腹泻所致的吸收不良、高脂肪和高纤维素饮食耐受性差等原因引起的营养不良在慢性放射性肠炎患者中也非常常见。慢性放射性肠炎的易感因素主要包括高放射剂量、同时进行的肿瘤化疗、既往的腹盆腔手术史、动脉粥样硬化及糖尿病病史、高龄、女性、低体重指数及吸烟等^[8-10]。

2.放射性肠炎的发病机制

放射线可通过直接或间接作用导致细胞损伤。直接损伤主要是由于细胞直接吸收了高量的辐射能，而间接损伤常常是由于放射线与组织细胞内的水分子相互作用产生自由基并经由自由基作用引起DNA损伤和复制障碍^{[11, 12]}。但是至今放射性肠炎的具体机制仍然不是非常清楚，目前研究主要集中在以下几个方面：

2.1肠干细胞（intestinal stem cell）凋亡机制：

    小肠上皮是机体更新速度最快的器官之一，也是放射敏感性最高的器官之一，极易发生发射性损伤^[13]。小鼠的肠上皮细胞每3-5天就完全更新一次。肠上皮的自身稳定更新就依赖于对肠干/祖细胞增殖和分化的调节，将这类肠上皮干细胞的存在部位称为“干细胞小境”(stem cell niche)^[14]。有文献报道这类干/祖细胞位于肠隐窝基底部^{[15, 16]}。很早就有人提出“放射诱导的小肠损伤的机制中是否具有原发灶”的问题^[17]。有研究认为放射线首先损伤了肠隐窝干细胞，诱导其凋亡增加，肠上皮细胞更新障碍,因此使得肠上皮完整性遭到破坏，肠上皮的分泌、吸收及屏障功能均受到破坏^[18]。研究证实在体内转化生长因子TGF-β3预处理能够保护肠干细胞受到的放射性损伤^[19]。转化生长因子TGF-β3很可能是通过使肠隐窝干细胞产生可逆性的G1期阻滞以改变其放射敏感性，增加肠隐窝存活，并且使接受放射处理的大鼠存活时间延长^[20]。

2.2血管内皮细胞损伤与放射性肠炎

    有研究认为微血管内皮细胞损伤可能是隐窝干细胞有丝分裂障碍的上游分子事件，并且发生在放射诱导的肠损伤的早期，并认为血管内皮损伤为放射性肠炎的起始事件^{[21, 22]}。Paris F等人在2001年进行的一项动物实验发现利用药物和基因技术阻断内皮细胞的凋亡后，阻断了放射造成的肠隐窝损伤、器官衰竭或死亡^[23]，在动物实验水平证明微血管损伤先于肠隐窝干细胞损伤参与放射性肠炎的发生。微血管损伤是早期（炎症性）和晚期（纤维增生性）放射性肠损伤的显著特征。血管内皮细胞功能障碍，特别是内皮的血栓调节蛋白在这些放射性损伤的发病机制中发挥着重要作用^[24]。

2.3肠黏膜淋巴组织损伤

    淋巴组织对放射线也高度敏感，肠粘膜尤其是回肠黏膜含有丰富的集合淋巴小结，因此也最易发生放射性损伤，并造成肠黏膜免疫屏障功能障碍，导致分泌性免疫球蛋白A和免疫效应细胞减少，降低了肠黏膜的抗感染能力^[25]。

2.4菌群失调

   人体内栖息着约100万亿个健康所需的肠道细菌^[26]。微生物菌丛诱发先天性和获得性免疫机制，合力保护宿主并维持肠道动态平衡^[27]。正常肠道微生物菌群创造了一个复杂的多微生物生态环境，其典型特征是高菌群密度、高度多样性和菌群间广泛相互作用^[28]。宿主的肠道微生物菌丛和内在免疫系统的交互作用参与调解小肠对放射线的敏感性^[29]。 研究证实放射治疗前就存在肠道菌群失调的患者在接受放射治疗后发生的急慢性放射性肠损伤可能更加严重^[30]。治疗前患者肠道微生物菌群的组成异常可能是放射后急性腹泻发生的重要决定因素之一^[31]。

3.放射性肠炎的治疗与预防

    直至今日慢性放射性肠炎的临床治疗仍然是非常困难，治疗策略的选择依然富有争议，缺乏良好的多中心的、随机对照的循证医学证据指导临床治疗。减少照射剂量和照射野仍然是预防急慢性放射性肠炎的主要方法^[32]。对于出现急慢性放射性肠炎的患者尚缺乏标准的治疗策略，目前的临床治疗基本上还是基于对症支持治疗为主,必要时手术治疗^[33]。

3.1各种营养支持对放射性肠炎的预防及治疗作用。

对于需要肿瘤放疗的患者而言，一个理想的预防性的小肠辐射保护剂首要的基本条件一是能够维持或增强放射线的抗肿瘤作用，二是保护周围正常组织免受辐射损伤并且给药途径简单、安全、效价比高^[29]。 2010年Atasoy BM等人进行的一项随机对照的动物实验证实添加有精氨酸、omega-3脂肪酸和核酸片段的免疫增强型饮食（immune-enhanced diet ，IED)放射线照射前8天开始预处理大鼠，能够明显减少盲肠和肠系膜淋巴结的细菌菌落，减轻放射性肠炎组大鼠的胃、空肠、结肠形态学上的损伤。该试验得出结论是预防性应用IED对放化疗引起的胃肠道损伤有一定的预防作用，抑制肠道某些菌群过分生长是可能的机制之一^[34]。苏州大学的研究证实大鼠腹部射线照射前7天给予n-3多不饱和脂肪酸喂养明显减轻放射诱导的慢性肠炎，但是照射后给予同样的喂养却加重了急性炎症反应。Gavazzi C等人在2006年进行了一项关于外科手术和家庭胃肠外营养治疗慢性放射性肠炎相关性肠梗阻的回顾性研究，结果证实外科手术和家庭胃肠外营养支持对于慢性放射性肠炎相关的肠梗阻的治疗都非常重要，但是从长期的营养均衡和生存率来看，对于该类病人的初始治疗阶段首先保持肠道休息和进行家庭胃肠外营养支持，可能较直接选择手术的效果要好^[35]。Manda K等在2011年进行的一项体外细胞学研究证实n-3多不饱和脂肪酸除了作为营养成分外，也能够增强肿瘤细胞对放射线的敏感性，很可能作为人类肿瘤细胞的放射增敏剂^[36]。

但是直至今日，营养支持在放射性肠炎治疗方面的应用任然仅限于对于患者营养不良状况的一种改善。肠外营养及其肠内营养包括富含精氨酸、omega-3脂肪酸、谷氨酰胺等特殊营养成分的的肠内营养是否影响肿瘤生长和复发转移尚无多中心的随机对照的临床试验研究证实^[37]。营养支持尤其是免疫增强型饮食用于接受放射治疗的肿瘤患者对放射性肠炎的预防和治疗尚需获取研究支持。

3.2有益菌种（Probiotics）及其衍生物在放射性肠炎中的防治作用

益生菌是一种具有潜在的健康益处的活的微生物群，适量的益生菌经消化吸收后通过选择性刺激结肠一到数个细菌的生长和或活性，对宿主产生各种有益作用^{[5, 29]}。乳酸菌特别是乳酸杆菌是最常见的益生菌之一。基于肠道微生物菌群失调在放射性肠病发病中可能起到的重要作用，益生菌及其衍生物作为放射保护剂正吸引越来越多的临床科研工作者的兴趣^[29]。临床试验^[38]和动物实验^[39]均证实益生菌的预防性应用可以减低放射性腹泻的发生频率、降低放射性小肠损伤的严重程度。

3.3抗生素的应用

抗生素应用于放射性肠炎的治疗主要基于抑制肠道细菌的过度生长^[2]，但是其抗生素治疗策略更多的是基于经验而非临床试验证据^[40]。另外肠道细菌过度生增长作为一个新的概念，仍然缺乏诊断的金标准^[41]。

3.4抗氧化剂治疗

   Cem Onal等进行的一项动物实验证实褪黑激素(melatonin)和奥曲肽能够保护小鼠免受放射引起的肠损伤，同时证明前者的肠道保护功能强于后者^[42]。但是其确切作用尚需临床研究证实。

3.5抗腹泻治疗

抑制胃肠动力药如洛哌丁胺和磷酸可待因是放射性肠炎相关性腹泻的一线治疗药物。但是直至今日，只有一个随机双盲安慰剂对照试验证实洛哌丁胺减少大便频率，缓解放射性肠炎相关性腹泻^[43]。但是抗腹泻治疗仅仅是一种对症治疗措施，不能逆转潜在的病理改变，而且腹泻症状可能会在停药后复发。

3.6抗纤维化治疗

己酮可可碱和维生素E联合应用通过其抗纤维化机制消除放射诱导的肠纤维化^{[44, 45]}。

3.7分子靶向治疗

Dinesh K. Thotala等首次报道了糖原合成酶-3β抑制剂是一类性的分子靶向防辐射剂^[46]，并从细胞和动物实验水平证实了糖原合成酶-3β通过调节凋亡相关蛋白Bcl-2, Bax 和caspase-3的表达减缓放射诱导的肠细胞凋亡，进而对放射性肠损伤发挥预防作用。但是其临床应用尚需进一步的实验研究。

3.8高压氧治疗

高压氧治疗是慢性放射性肠炎非常有前景的治疗方法之一。但是其花费较高，并且需要到具有相当经验的专业治疗机构。Marshall GT等报道了利用高压氧对65例慢性放射性肠炎的治疗情况，并把慢性放射肠炎并发的出血作为高压氧治疗的一个重要指征。其结果发现高压氧治疗使得2/3的慢性放射性肠炎患者获得愈合或显著的临床症状的改善^[47]。Huddy JE等报道了一例高压氧治疗缓解放射性肠炎合并短肠综合征患者的低镁血症的临床案例^[48]。目前尚无有力证据支持高压氧治疗具有放疗增敏作用和促进肿瘤生长作用。

3.9内镜治疗

 双球囊小肠镜是一个新型的内窥镜装置，可以利用它在整个小肠范围内对相应疾病做出诊断并可以对适应证范围内的疾病做出治疗^[49]。内镜下氩离子凝固术在治疗放射治疗引起的下胃肠道出血^[50-52]、出血性十二指肠炎及回肠炎^[53]中具有重要作用。Pasha SF等在2007年报道了一例利用逆行性双球囊小肠镜结合氩气离子凝固术成治了一例放射性肠炎伴发的小肠近端微量出血^[53]。小肠镜下球囊扩张术可能是慢性放射性肠炎所致的肠腔狭窄的一个非常好的保守治疗选择^{[54, 55]}。

3.10外科治疗进展

由于较高的术后并发症发生率，外科医生考虑手术干预时仍然是非常谨慎的。手术作为放射性肠炎的治疗途径仍然局限于放射性肠炎引起的急症情况诸如肠梗阻、肠穿孔、肠出血^{[56, 57]}。但是由于放射性肠病接受急症手术者术后总并发症发生率和手术死亡率非常之高，有学者更倾向于切除病变肠段，以避免早期和晚期术后并发症^[58]。手术治疗时机的选择目前仍然富有争议，尚需进一步的临床实验研究。

【参考文献】（略）