【李苏宜及其合作伙伴的最新食管癌化疗方案，推荐给大家，供参考。该文发表在“肿瘤学杂志”2010年16卷的11期：889—891页】

      大部分食管癌患者被确诊时已属中晚期,化疗成为其主要的治疗手段。一线治疗转移性食管鳞癌，多选择顺铂、5氟尿嘧啶、紫杉醇、长春瑞滨、卡培他滨、奈达铂等，缓解率约50%，中位疾病进展时间（TTP）约7月，中位生存期（OS）约12月，二线治疗选择多西紫杉醇、长春瑞滨、5氟尿嘧啶、伊力替康、奈达铂等，近期有效率30%左右，中位TTP 4月左右，中位OS 9月左右，提示晚期食管鳞癌化疗疗效确切。为了进一步探索晚期食管癌二线化疗高效低毒的方法,我们于2008年10月至2010年8月采用低剂量紫杉醇(PTX)持续静脉滴注联合顺铂(DDP)、5-FU、叶酸对晚期食管癌患者进行治疗，结果报道如下。

1　对象与方法

1.1　病例选择及一般资料

本组共26例患者，其中男17例,女9例。年龄43~78岁,中位年龄62岁。病理组织学诊断为食管鳞癌,其中高分化食管鳞状细胞癌2例, 中分化食管鳞状细胞癌18例，低分化食管鳞状细胞癌6例,具体转移部位为肺12例,锁骨上淋巴结7例, 肝脏5例,腹膜2例,胸膜1例,骨2例。所有患者均为化疗进展或化疗后半年内复发者，需行二线化疗, 无手术和放疗适应指征,ECOG评分≥2, 血常规、肝肾功能在正常范围内，心电图正常。预计生存期≥2个月，无其他绝对禁忌证。入选前1个月内未接受过化疗及分子靶向药物治疗，用于缓解率评价的可测量肿瘤病灶在六个月内未接受放疗。疗前行胸部、上腹部CT扫描,及骨扫描等检查，发现和评价具有可测量的肿瘤病灶。

1.2　化疗方法

行经锁骨下或外周静脉穿刺中心静脉置管，PTX、5-FU经便携式微量泵(意大利产)CIV。PTX 20 mg/m2，d 1～3、d 8～9，加入生理盐水10 ml泵入，每次维持16 h;顺铂5 mg，d 1～4，d 8～11加入生理盐水250 ml静脉滴注，5-FU 375 mg, d1～d5,d8～12 CIV，24h;叶酸 60mg, d1～d5,d8～12;应用紫杉醇前6 h口服地塞米松10 mg，用前30 min静脉滴注甲基泼尼松龙40 mg、西咪替丁0.4 g及肌肉注射异丙嗪12.5 mg; 化疗过程中均给予别嘌呤醇减轻5-FU的毒副反应,甲地孕酮、甲氧氯普胺或5羟色胺3受体拮抗剂控制胃肠道副反应。每21 天为1个周期，所有患者每周期化疗前、后均查血常规、肝肾功能、心电图,以评价安全性及不良反应。两个周期后行胸部CT及食管钡餐或胃镜检查评价近期疗效,并作体能状况评分评估化疗的耐受性。

1.3　评价标准

临床近期疗效参照2000年美国国立癌症研究所(NCI)制定的实体瘤疗效评价RICIST标准,不良反应按照1981年WHO抗癌药物急性与亚急性毒副反应表现和分度标准进行观察判断,分为0～Ⅳ度【NCI3.0版本】。

2 结 果

2.1 近期疗效

入选的26例患者23可评价疗效，23例患者全部完成至少2个周期以上的化疗，共完成72个周期，其中CR 1例(4.3%)、PR 9例(39.1%)、SD 10例(43.5%)、PD 3例(13.0%),总有效率为43.5%(10/23)。10例SD患者自觉症状如进食困难、纳差、疼痛等减轻，生活质量明显改善。

2.2 远期疗效

　　23例患者中位随访时间为8～24个月。中位疾病进展时间为5.1个月(1.5～8.2个月)。

2.3 不良反应

　　全组23例患者不良反应以骨髓抑制、恶心呕吐、脱发为主，其他毒副反应较轻，均在可耐受的范围内。其中白细胞下降最为显著，发生率为60.9%，Ⅲ～Ⅳ度下降为30.4%，下降的中位时间为化疗后第12天；恶心呕吐发生率为Ⅰ度56.5%，Ⅱ度34.8%，无Ⅲ～Ⅳ度的恶心呕吐;脱发发生率为69.6%;其他毒性反应有乏力、腹泻、便秘、肌肉关节痛、周围神经炎、肝肾功能异常、心电图异常等，无手足综合征发生。全组无一例过敏反应发生，无治疗相关性死亡。

3 讨 论

化疗是晚期食管癌的主要治疗手段之一,尽管近年得到一定的发展，但是总体水平仍然不高，进步较慢。其中与大部分晚期患者营养状况差，化疗药物低耐受，化疗实施难度较大有关，是化疗效果提升的主要瓶颈。需求低毒高效方便的化疗方案是晚期食管鳞癌临床工作的当务之急。于是，我们从更换化疗给药思路着手：将原来的单纯剂量依赖方式替换为剂量依赖联合时相依赖给药方式，其中时相依赖给药来自细胞周期特异性药物（5氟尿嘧啶、紫杉醇）。紫杉醇是目前在食管癌中应用最广泛的新药,且与DDP、5-FU有协同作用,故紫杉醇联合PF组成的TPF方案亦被推荐用于食管癌的化疗。

紫杉醇的作用机理是通过促使微管蛋白二聚体装配成微管,并阻止其解聚而使微管束不能与微管组织中心相互连接由此抑制纺锤体的正常形成,将细胞周期阻断于G2/M期,导致有丝分裂异常或停止,使癌细胞无法继续分裂而死亡[4]。持续滴注给药主要是建立在肿瘤生长动力学的概念之上,频繁的药物接触可以减少肿瘤耐药细胞克隆的出现和再生长，导致肿瘤细胞最大程度的杀伤。紫杉醇持续滴注给药的方案可延长该药与肿瘤的累积接触时间,可提高组织中的浓度，提高抗肿瘤活性。

5-FU是周期特异性抗代谢抗癌药,其血浆半衰期短,仅15~30 min,周期特异性药物作用强度与其体内长时间稳定的血药浓度有关。所以一般认为5-FU的长时间静脉持续给药的疗效优于静脉短时间注射。DDP作为5-FU的修饰剂可以改变肿瘤细胞的细胞膜通透性,即使与蛋白结合,DDP也具有这种抗肿瘤活性,因此小剂量的DDP联合5-FU同样可以取得较好的抗肿瘤活性。另外,研究还发现DDP的抗肿瘤活性除具有浓度依赖性外,也存在时间依赖性,在总用药量和血液中游离DDP浓度—时间曲线下部分(AUC)一定的情况下,一次性大剂量用药和小剂量用药可以取得同等疗效。许多研究证实小剂量FP方案治疗食管癌疗效肯定,毒副反应轻。

　　本文采用低剂量紫杉醇(PTX)持续静脉滴注联合低剂量顺铂(DDP)、5-FU、叶酸治疗晚期食管癌结果显示，23例患者可评价疗效，CR 1例(4.3%)、PR 9例(39.1%)、SD 10例(43.5%)、PD 3例(13.0%),总有效率为43.5%(10/23)。Ajani[5]等报告应用TCF方案治疗晚期或转移食管癌、贲门癌,结果:在47例可评价病例中, CR 4例,PR 17例,MR 5例,RR为45%。10例SD患者自觉症状均有不同程度的减轻，生活质量得到改善，因而，这部分患者也能从该方案中获益;该方案中位疾病进展时间为5.1个月(1.5～8.2个月)，与常规的二线方案比较疗效相似。

　  低剂量紫杉醇持续滴注为主的联合化疗二线治疗晚期食管癌，不良反应以骨髓抑制、脱发为主，其中白细胞下降最为显著，发生率为60.9%，Ⅲ～Ⅳ度下降为30.4%，经G-CSF及GM-CSF处理后都能恢复;；恶心呕吐发生率为Ⅰ度56.5%，Ⅱ度34.8%，无Ⅲ～Ⅳ度的恶心呕吐;脱发发生率为69.6%;其他不良反应如乏力、腹泻、便秘、肌肉关节痛等均在可耐受的范围内。全组无治疗相关性死亡。肝肾功能损伤轻微。

总之，低剂量紫杉醇持续滴注为主的联合方案二线化疗治疗晚期食管鳞癌疗效较好,不良反应轻微,具有较高安全性和耐受性,特别适用于体弱者,值得推广应用,但最佳的给药方法和化疗剂量仍值得临床进一步研究。

【参考文献】略