聚焦超声热固化局部治疗恶性肿瘤60例临床总结

 

李苏宜*▲   秦叔逵**   李伟*   王琳**   李惠翔*   李海峰* 

 

*  450003   郑州大学第二附属医院

** 210002   南京八一医院解放军全军肿瘤中心

 

      受上海市药品监督管理局的委托，自2001年7月30日起，按照批准的方案对HIFUNIT9000型超声聚焦肿瘤消融机进行了人体恶性肿瘤局部热固化临床验证，观察评价其肿瘤病灶局部热凝固坏死的治疗效果和该设备对人体的安全性。现将60例恶性肿瘤病人治疗情况总结如下：

材料和方法

1.设备及相关参数：

HIFUNIT9000型超声聚焦肿瘤消融机由上海交通大学生命科学技术学院孙福成教授科研课题组与上海爱申科技发展股份有限公司联合设计制造，产品标准Q/TEWB02-2001,已经通过了国家药品监督管理局认可和上海市药品监督管理局指定的上海医疗器械质量监督检验中心测试（国医检设字SC2001第072号）。

主要参数有发射功率—换能器个数（1-6个），各换能器输出功率（0-100W，全额输出功率是600W）。聚焦超声频率1.0MHz，焦距控制最大距离为157mm，生物组织一级热能量区域范围（双次聚焦后）为φ3×8mm。规定脉冲时间为T₁，脉冲间隔时间为T₂，单点阵超声释放次数为N。

2.病例选择

2.1入选标准：

1)      年龄≥16岁；

2)      经病理组织学和/或细胞学检查确诊为恶性肿瘤；

3)      具有可测量和可评价的客观瘤灶或转移灶 ,预计生存期≥3个月；

4)      靶区未进行过放疗（放疗后局部复发者除外），4周内未进行过全身和局部化疗（包括动脉介入）；

5)      治疗前心功能、肝功、肾功、血象基本正常；

6)      患者知情同意，自愿接受超声聚焦治疗，并签署书面知情通知书；

7)      患者依从性好, 可以随访。

2.2 排除标准

1)      妊娠及哺乳期妇女；

2)      靶区进行过放疗（放疗后局部复发者除外），4周内进行过全身和局部化疗（包括动脉介入）者；

3)      心、肝、肾功能不全；

4)      靶区皮肤患有严重皮肤病，影响治疗实施。
在治疗过程中因反应严重或拒绝继续治疗的病人应中途退出.

 

3.病人一般情况

自2001年7月30日起至2002年4月18日，共治疗病人60例。男性22例，女性38例。年龄范围16岁-84岁，中位年龄48岁。

全部病人均经病理学检查确诊，病种：盆腔恶性占位31例;体表占位18例；腹腔恶性占位7例；下肢骨肉瘤3例；左臀部恶性纤维瘤1例。

4.临床实施

疗前常规备皮，清洁灌肠.体表及部分乳腺癌、盆腔、腹腔及肝脏占位无需麻醉；部分乳腺癌需进行肋间神经阻滞麻醉；下肢骨肉瘤需要硬外麻醉。                                                           

    靶区局部皮肤涂以超声耦合胶，将载有聚焦超声发射装置以及超声定位B超探头的水囊（囊中水已经真空去气处理）置于肿瘤在体表的投影位，紧贴皮肤。用超声探头对体内深部的肿瘤进行勾边，设计打击范围及确定剂量。然后，按纵切面轨迹释放聚焦超声到靶区。聚焦超声以脉冲式方式释放，每点阵发射N次，完成发射后在计算机控制下，进行下一个焦斑的打击，位移距离为2.88mm。采用由点到线，由线到面，由面到体的方式扫描，完成对整个靶区瘤体的“切割”。治疗完成后用机外探头B超扫描整个靶区的情况。每周治疗1次，共进行3-5次。

5 观察指标

5.1 原有肿瘤相关的症状和体征的改善情况；

附:疼痛症状

分级标准  0级：无疼痛；I级：轻度疼痛，可耐受，不需要镇痛药；II：中度疼痛，时有剧痛，影响睡眠，需用镇痛药；III级：严重疼痛，严重影响睡眠，需用麻醉药止痛。

止痛效果评定标准  疼痛程度减轻≥II级差为显效；疼痛程度减轻≥I级差者为有效；疼痛程度减轻＜I级差或不变或反见加剧者为无效。

5.2 治疗前后超声影像学的变化，部分病例1周左右进行CT检查；

5.3 部分病例治疗后行病理检查，了解治疗后的病理改变；

5.4 与治疗相关的不良反应。

结  果

1. 临床症状的改善

1.1疼痛

在已完成治疗的病例中，疗前存在疼痛症状者为35例，其中I级疼痛11例，II级疼痛16例，Ⅲ级疼痛8例。治疗后，显效15例，有效17例，无效3例。

1.2腹胀

在已完成治疗的病例中，治疗前伴有腹胀症状者10例。治疗后，症状明显缓解的5例，部分缓解的3例，无效的2例。

1.3肛门下坠感

在已完成治疗的病例中，疗前存在肛门下坠感症状者为10例。治疗后，症状有改善者5例，无效者2例。

1.4尿频、尿急

在已完成治疗的病例中，尿频、尿急者7例。疗后尿频、尿急症状均缓解，尿次数和尿量均有改善。

1.5血尿

在已完成治疗的病例中，疗前存在血尿症状者6例，疗后肉眼血尿消失。

1.6血便

1例血便病例，疗后症状消失。

 

表2.患者临床症状变化情况

 

症状           例数                 变化情况                                    显效        有效         无效

疼痛           35          15           17          3 腹胀           10          5            3           2 肛门坠胀感     10          0            8           2 尿频尿急        7          7            0           0 血尿            6          6            0           0 血便            1          1            0           0

2. 病理结果：

取材光镜观察19例：腺癌10例，平滑肌肉瘤2例，肝细胞肝癌1例，移行细胞癌2例，鳞癌1例，骨肉瘤1例，腺样型颗粒细胞瘤1例，浸润性导管癌1例，18例见凝固性坏死。

电镜观察1例，见凝固坏死组织。

3．超声影像学变化

3.1治疗前后B超图像出现均匀或不均匀的整体回声增强，除个别病人外，在治疗疗程结束后均有改变，表现为治疗前后影像学上的灰度变化，治疗后靶区灰度较治疗前整体增强。

3.2巨块性肿物的局灶性液化

瘤体大小范围大于5×5×5cm，可在疗后数日出现超声无回声的液性改变，病理穿刺细胞学检查提示坏死组织。

 4 不良反应

试验过程中未发生严重的不良事件。

4.1打击时的感觉：少数病人存在伴随聚焦超声发射的轻微刺感、痛感或灸感，调节各单个换能器输出功率后可基本缓解。

4.2肿瘤组织侵犯直肠后引起的坠胀感，打击后可短暂加重。

4.3表面损伤：5例病人发生表面损伤，其中4例为局部Ⅰ°烫伤，1例为局部Ⅱ°烫伤。

体温 疗后一周内未见到中、高度发热患者。

 

讨  论

 

1942年Lynn等首次将超声波聚焦，定位于实验动物的中枢神经系统后观察生物学效应，认为其能破坏组织、具有快速简便且周围组织损伤较少的优点，这套实验方法的建立为HIFU治疗奠定了基础。1961年Hickey等在世界首次用HIFU对5例晚期乳腺癌患者行脑垂体破坏术，作为晚期乳腺癌的辅助治疗。之后HIFU装置经多次改进，功率加大，同时结合现代影像学技术进行发展。尤其在20世纪90年代国际上兴起了HIFU治疗学技术的研究，对其作用原理、定位和实时监测作了进一步的探讨。

HIFU主要是利用超声波的组织穿透性和可聚焦性等物理特征，将体外低能量超声聚焦在体内肿瘤病灶处，通过焦点区高能量超声波产生的高温瞬间达到65度以上，使组织产生凝固性坏死。我国若干高等学校及研究所率先在HIFU领域进行了研究，把超声显像探头与HIFU治疗探头安装在一起，诊断超声明确肿瘤部位和形状后，将信息传给治疗系统的计算机，计算机再控制治疗探头对整个肿瘤立体组合适形扫描治疗，完全破坏体内任意大小、形状的肿瘤病灶。同时，通过B超对HIFU治疗过程进行监控，通过治疗前后靶区超声声像图灰度和形状变化来判断治疗效果，反馈控制治疗剂量。

    对于HIFU治疗肿瘤的机理研究正在不断深入，目前认为主要包括：

1)      热固化效应：HIFU可使靶区内温度瞬间升至65度至100度，使靶区内细胞发生凝固性坏死，同时，靶区与周围组织界限十分清晰。1998年，户田等在对不同辐射周期的计算机模拟基础上，对超声辐射剂量与热变性区域的关系也做了理论分析。模拟计算了升温分布和热量。结果显示，高强度超声的短脉冲可以在癌组织和正常组织界面产生尖锐的热量梯度。

2)      强大的机械力：超声波是一种正弦机械波，聚焦后的声波机械力也随之大幅提高，可在瞬间对靶细胞进行施加，挤压、膨胀交替变化的压力，致细胞破坏。

3)      空化效应：是指液体中存在的微小气泡，在超声波作用下被激活所表现出的振荡、生长、收缩、崩溃等一系列动力学过程。Crum等报道，HIFU治疗良性前列腺增生时，会引发空化效应，它与热效应共同对治疗做出贡献。但也有学者认为空化损伤是非预测和非可控的，而且它对组织的作用主要表现为机械性损伤。

4)      声化学反应：声波可以改变细胞器的各种生化反应的正常进程，从而导致细胞变性坏死。

5)      HIFU可使微血管栓塞、凝固性坏死，1993年Yang 等的实验表明，HIFU破坏小于0.2 mm 的肿瘤血管，对大血管是相对安全的。同时由于HIFU造成肿瘤组织凝固性坏死，阻止肿瘤产生血管再生因子，或使血管再生因子失去活性，破坏再生的血管内皮细胞等多环节阻断血管再生，从而可更有效地抑制肿瘤再生、转移。本试验也在个别病倒治疗中得到了癌灶组织内形成微血栓的证据。

 

超声波高能聚焦治疗肿瘤与其他物理技术如放疗、电磁波治疗相比，具有以下优点：

1)       无创性，超声波是一种非电离辐射的机械波，不需要手术暴露或穿刺介导；
 无放射线污染，防护简单；

2)       靶区内为均匀分布的致死剂量，使该区域内肿瘤组织完全损伤；

3)    适形治疗，希望按照实体肿瘤的任意大小和形状进行完全毁损，而不损伤靶区周围正常组织；

4)       实时治疗，实时监控，达到稳、准、狠。

通过本次临床验证，结合国内、外有关文献报告，我们认为：

1.      临床适用范围：主要是对于体表软组织肿瘤、盆腔及部分腹腔恶性占位、肝左叶恶性占位、肢体溶骨肉瘤等实行局部热固化治疗。

2.      禁忌症：禁用于颅腔内及胸腔内肿瘤；对于空腔脏器肿瘤需慎用，需要注意
    防止治疗后肿瘤坏死脱落引起穿孔。

3.      该设备具有适形调强治疗、疗效确切、大多数情况下无需麻醉、治疗时操作方
    便、安全性强、定位监测装置先进、干式接触便于消毒、病人体位舒适等优点。

但是，作为一种新型的治疗方法，许多问题还有待于进一步研究，如HIFU剂量与疗效的关系、治疗的安全性监测、精密定位与跟踪技术、探索组织内精确的测温技术、 HIFU治疗的免疫学研究及对癌转移的影响、HIFU与放化疗综合应用以及仪器的改进。未来的HIFU技术应该充分学习、借鉴和移植三维立体定向放疗技术，完全达到计算机模拟定位、适形和调强等。

参考文献[略]

 

▲ 现为东南大学临床医学教授,附属中大医院肿瘤科主任,西医肿瘤内科主任医师（南京 210009）

（2002年4月收笔）