肿瘤热疗生物学原理及肿瘤治疗学定位（3）[教案]

东南大学临床医学院肿瘤教研室（南京  210009）

李苏宜

 临床应用

恶性肿瘤的热物理治疗仍然是一种辅助性治疗方法，不可单独运行于临床治疗，必须联合目前公认的有效抗癌治疗包括手术，放疗和化疗，作为上述治疗方法的有力补充，除了热固化治疗可迅速减少肿瘤负荷以外，其他热疗方法多用于增敏放疗和/或化疗。

一 增敏放疗机理

X线对细胞的损伤同时兼有物理过程和生物化学过程，受放射线照射后细胞的损伤与修复也涉及到许多酶的作用，因而会受到细胞外环境的影响，包括温度，pH等在内。温度升高和pH值的下降会加重细胞损伤或防止修复，因而，热疗和放疗的协同作用从理论上推测是成立的。

1.             对细胞周期时相的影响  单纯放疗对M期细胞杀伤性较大，而对S期则较小。单纯热疗对S期杀伤性较大，而对G1期较小。放疗合并加热后，则对各时相的作用均增强，尤其以G1和S期的杀灭作用增强最明显。因而热疗不仅对放射的疗效起放大作用，而且起协调作用。不仅如此，热疗合并放疗还改变了增殖动力学的周期性，我们可以借助加热手段影响细胞增殖周期的进程或改变细胞周期各时相细胞的比例，具体表现在加热可使非增殖部分向细胞增殖周期的转化加速，还可以使增殖部分的细胞停滞在M期，并使S期细胞聚集。停滞于M期的细胞正好是放疗的靶时相，是由加热引起的现象，而放疗可以使S期细胞聚集，又正好是热疗的靶时相。

2.             加热与细胞外环境的改变  乏氧细胞对放射线极为抗拒，是公认的放疗失败原因之一。加热不仅可以对乏氧细胞直接杀伤，杀死，还可以增强X线对乏氧细胞的杀伤作用，起到增敏放疗和与放疗互补的作用。另外，加热带来的肿瘤细胞局部小环境pH值下降，也明显增加了其对放射线的敏感性。加热可加速已受放射线损伤的细胞死亡。

二  增敏化疗机理

1.提高靶区局部和细胞内药物浓度   高温改变毛细血管血流灌注，从而改变药物在组织中的分布，因而高温可借助提高肿瘤的血流灌注而提高局部的血药物浓度。另外,高温破坏了细胞膜的稳定性，使膜的通透性增加，利于化学药物向肿瘤细胞转入，因而也提高了肿瘤细胞内的药物浓度。涉及到的化学药物包括顺铂，博莱霉素和阿霉素等。

2.改变药物的体内代谢过程 高温可干预肝，肾等器官对化学药物抗癌活性基因的灭活，提高肿瘤细胞线粒体内化学药物活性基因的产率，因而增敏。

3.改变肿瘤细胞外环境  高温引起的pH值下降，可致一部分耐药细胞株重新转变为对化疗药物敏感细胞株，酸性环境还可以加速因受到化学药物打击而“受伤”的肿瘤细胞的死亡。

4.直接损伤DNA,RNA作用   高温对S期细胞有直接的杀伤性，且能直接抑制受到化疗药物打击“受伤”的肿瘤细胞的RNA,DNA修复过程。

5.高温与化疗药物  目前比较肯定与高温有相乘或相加的药物有顺铂，丝裂霉素，5-氟尿嘧啶，卡氮介，更生霉素和喜树碱。阿霉素合并高热，仅对阿霉素敏感的细胞有相成作用。此外，环磷酰胺，异环磷酰胺，噻替派，羟基喜树碱，氮烯咪胺，紫杉醇，长春新碱，吡喃阿霉素等也有受热增敏作用。

6.热增敏剂  这是一类在正常体温下无细胞毒性的药物加热超过41.5℃时却可以表现出细胞毒作用。这类药物与区域性加热合用时，仅在靶区发挥杀伤肿瘤细胞的作用，而对全身却不表现任何细胞毒性副反应，不会造成骨髓抑制，肝肾损伤等。因而在恶性肿瘤的热化疗中被普遍看好。这一类药包括胱胺酸，吐温80，槲皮素，二性霉素，西米替丁等。另外还有一类作用与细胞膜的药物包括乙醇，丙醇，利多卡因，普鲁卡因，可以增加细胞的热敏感性。此外，甘油，单糖类均有对细胞的热杀伤有保护作用。

三  热疗禁忌征

1.心血管功能代偿不全

2.体温38℃以上；

3.出血倾向疾病患者

4.病人适从性差者；

5.恶液汁；

6.体内置入金属件者禁用高频电波透热和体表加热；

7.头颅部病变者禁用射频透热；

8.腹部病变禁用大功率微波辐射治疗；

9.食管，直肠溃疡型病变禁用自然腔道插入式热疗；

10．管腔脏器禁用组织间介入式加热；

11.左胸部病变禁用微波辐射治疗；

12.男性会阴部病变慎用微波辐射治疗；

13.包绕大血管病变禁用任何热固化治疗；

14.75岁以上患者为相对禁忌征；

15.孕妇禁用任何电磁波加热治疗，慎用局部机械波热固化治疗。

四  各种加热方式的临床应用建议定位

1.体外电容式射频加热   属高温，高频电波，体外式局部透热治疗。多与放疗合用，在胸部，腹部，盆腔和部分肢体恶性占位的治疗中增敏放疗，在晚期病人的腹腔，盆腔病变的减积性化疗中，可合用射频，透热以减少化疗用药剂量进而降低化疗毒副反应和增敏化疗疗效，尤其适合腹腔，盆腔片状式生长的恶性转移，浸润性占位和恶性浆膜腔积液的治疗。也可与放疗，化疗合用或单独应用于恶性肿瘤的止痛。

2.强聚焦超声治疗  属热固化，机械波，体外式，单病灶加热治疗。强聚焦超声热固化治疗恶性肿瘤技术是利用聚焦式超声波换能器将体外低能量的超声波在体内肿瘤组织靶区内聚成焦斑，这个热焦斑在计算机控制下，在靶区内由点到线，由线到面，由面到体，按计划游走，完成对整个肿块的切割过程。多不用于放疗，化疗的增敏治疗，聚焦超声热固化治疗多应用于体表，盆腔，部分腹腔的原发或转移性病灶的减负荷灭活治疗。由于存在治疗计划的制作尚不严谨和超声二维定位的先天缺陷，很难完全信服其局部作用的彻底性。因而不可单独应用于恶性肿瘤的治疗中，目前只能是作为比较肯定的有效抗癌治疗方法的补充手段。

3.全身远红外辐射加热治疗  属中温，红外线，体外式，全身加热治疗。治疗时将患者置入远红外线发射仓内，将头部置于仓外，并附加头部降温设备，加热致全身体温达39.5～40.5℃或至41.8℃。配合化疗治疗全身多处转移病人的姑息性治疗。

4.大功率微波体外辐射加热治疗   属高温，高频电波，体外式，局部或区域性加热治疗。这是一种利用微波辐射器对准局部病灶的体表投影部位辐照加热的治疗方法，多用于增敏放疗和/或化疗。临床适用于体表或浅表恶性占位。例如乳腺癌的溃疡性病灶的微波热辐射治疗等。

5.射频/微波组织间加热治疗  属热固化，高频电波，组织间介入式，单病灶加热治疗。这种方法实际上是利用了射频范围内的交流电的工作原理，电极的非绝缘部分置入体内靶区后，在工作状态下会流出频率为450～500kMHz的交流电，电流在向地板传输的过程中，激活了电极周围组织中的离子成分，造成粒子振荡而摩擦产热，并向周围传导，从而使局部组织细胞发生凝固性坏死。微波组织间加热治疗的微波由微波发生器发出2450MHZ的频率微波，也有用915MHZ的。经同轴电缆传递至植入式微波天线。治疗时将天线插入靶区，使其处于工作状态，可达到热固化的目的。此类治疗方法使肝脏，前列腺等实质脏器恶性占位减负荷治疗是有效手段，多在B超引导下行组织间介入或手术直视下进行。也有人试用于肺脏部位的部分恶性占位病灶，也是属于手术，放疗和化疗的一个补充手段，不用于放化疗增敏。

6.自然腔道加热治疗  属高温，高频电波，自然腔道插入式。局部病灶表面近距加热治疗。所用热源多为微波，也有用射频超声波段者用于食管癌，直肠癌，宫颈癌，鼻咽癌等的热增敏放疗。

7.体外循环加热  属中温全身热疗范畴，靠体外循环设备将患者血液在体外加热后回输体内，循环往复，致体温升高的一种热疗方法，多用于晚期恶性肿瘤的热化疗中。因风险较大，治疗繁琐，目前尚处于临床试验阶段。

小结：真正用科学方法利用加热技术对肿瘤组织实施热效应的基础性研究已近50年历史，世界范围内的临床实践性探索及发展则不足30个年头，这还包括了其中10年左右的发展相对迟缓期。恶性肿瘤热物理治疗在临床肿瘤学层面上仍式一种辅助性治疗方法，是对恶性肿瘤三大根治性手段――手术，放疗和化疗的补充。这类治疗方法已显露出全新性，低毒性，有效性的特点。正是具备了这样的特点，处于动年的热物理治疗正在快速地成长。