EGFR家族基因表达与食管癌预后临床研究进展

权 明  李苏宜^*   综述

东南大学附属中大医院临床肿瘤中心（南京 210009）

通讯作者：李苏宜   E-mail：lisuyi@csco.org.cn

                  Fax：025-83272338

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor EGFR）家族属于Ⅰ型跨膜酪氨酸激酶生长因子受体，包括EGFR、Her-2、Her-3、Her-4四个成员，分别是原癌基因C-erbB-1～4的表达产物。该家族成员在人类多种实体肿瘤如结直肠癌、头颈部肿瘤、食管癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤等均有过度表达^{[1、2、3、4]}，这种现象与肿瘤细胞增殖、侵袭、转移、血管生长及细胞凋亡的抑制等有关^[5]。因此，EGFR家族过表达与肿瘤疾病较差预后有关。

    食管癌组织稳定过表达EGFR家族。其中，食管鳞癌、腺癌表达EGFR及Her-2及其临床意义的研究相对较多，Her-3的过表达、Her-4的表达情况文献较少。本文在复习有关文献后，就食管癌组织EGFR     家族基因表达情况及其临床意义的研究进展综述如下。

1. EGFR家族食管癌组织表达情况

1.1食管鳞癌EGFR、Her-2的表达

     食管鳞癌（squamous cell carcinomas of the esophagus  ESCC）EGFR过表达率40%-80%^{[6、7、8、9、10]}。国内付建华等^[6]由于发现正常食管粘膜上皮（距肿瘤边缘至少5cm）EGFR的表达均为阴性；EGFR的阳性率在食管上皮轻、中、重度不典型增生分别达18.8%， 57.9%，60.0%；Ⅰ、级Ⅱ、Ⅲ级分化ESCC的EGFR阳性率分别为63.6%、75%、81.3%，认为EGFR阳性表达率随食管黏膜恶变的发生发展进程而明显增加。Hanawa等^[7]对106例ESCC的研究结果显示，53例（50%）EGFR过表达，其中18例免疫组化染色为3+，35例2+；并且EGFR过表达（2+，3+）只出现在癌细胞中，正常食管上皮基底细胞和间质细胞仅见低水平染色（1+）（41例），和无EGFR表达（12例）。荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization   Fish)分析显示，EGFR过表达的53例中，15例有基因扩增现象，EGFR无过表达病例未发现基因扩增。Miyawaki M等^[8]报道39例患者中有28例（71.8%）EGFR过表达，并具随肿瘤病理分期及组织学分级升高而增加的倾向。Carneiro等^[9]报道，30例ESCC患者中19例显示EGFR强阳性表达（免疫染色为3+），其中12例有基因扩增的现象；另外11例患者中，仅2例基因扩增，EGFR过表达与基因扩增发生一致。现有文献未见正常食管上皮组织过表达EGFR的报道，仅有弱阳性表达（染色程度不超过1+）的描述记载。ESCC组织具有较为稳定的EGFR过表达率，与食管上皮组织恶变程度正性关联，也与基因扩增比率相一致。

ESCC过表达Her-2研究存在争议，文献报道7.7-65%，多数作者认为Her-2过表达率在30%以内^{[11、12、13、14、15]}。Qichun Wei等^[11]报道，39例ESCC患者，23例未表达Her-2。原发肿瘤病灶只发现3例Her-2过表达，其中1例染色为3+，并在转移淋巴结中也有Her-2的过表达，免疫染色同是3+。Kuwabara等^[14]报道185例ESCC病人中，68例（36.8%)表达Her-2，其中56例(30.3%)免疫染色为2+，12例(6.5%)为3+。在47个可用Fish分析的病人中发现38例 (80.9%)没有基因扩增，9例 (19.1%)有基因扩增。HER-2表达免疫组化检测阴性和弱阳性的病人没有发现基因扩增，所有染色为3+和50%2+的病例有基因扩增的现象，而且所有有基因扩增的ESCC，其免疫组化染色均为3+。

ESCC的Her-2过表达率较低，但较为稳定，与临床分期和恶性程度似乎存在一致性，是潜在的放化疗敏感预测因子^[13]。Her-2的过表达状态与基因扩增存在明确的一致性，而Her-2基因扩增是ESCC病人预后不良的提示因子^[14]。

1.2 食管腺癌EGFR、Her-2表达

食管腺癌（esophageal adenocarcinoma EAC）白种人群中近年来呈现发病上升趋势，Barrett食管炎是其癌前病变。

Kim L.Wang等^[16]报道103例食管及与胃交界处腺癌，33例（32%）过表达EGFR，且与晚病理分期，淋巴结转移以及高TNM分期有关，与肿瘤分化无关。Yan Li等^[17]观察了104例Barrett食管炎病例进展过程中EGFR表达率的变化，从食管正常鳞状上皮被特殊柱状上皮取代到食管癌发生，EGFR过表达率呈现逐步上升状态(r=0.97, P<0.001)，还与癌组织的恶性程度正性关联。R Langer等^[18]报道137例EAC患者中72例（55%）表达EGFR。Qichun Wei等^[11]认为EGFR过表达（2+）在EAC原发病灶与转移淋巴结之间有较好的一致性。Rygiel AM等^[19]认为EGFR是EAC组织细胞最常见基因扩增位点之一，总扩增率为11%，且基因扩增率随着不典型增生程度的增加以及临床肿瘤分期增高而增加。

EAC存在稳定的EGFR过度表达状态，与肿瘤恶性程度呈正相关。低分化EAC过表达EGFR发生频度高，基因扩增率也增高，原发灶与转移淋巴结之间EGFR过表达率基本一致。

 食管腺癌her-2过表达率约为10%--20%，个别研究结果高达50%。 R Langer等^[18]报道137例EAC患者中22例（16%）过表达her-2。Reichelt等^[20] 发现110例EAC患者Her-2过表达率为7%，和16例（15%）的基因扩增；在16例基因扩增EAC患者中14例（88%）过表达Her-2，显示Her-2基因扩增与蛋白过表达一致（P<0.0001），43例转移患者，远处转移灶Her-2表达与基因扩增完全吻合（P<0.0001），原发部位与局部转移淋巴结的吻合率为54%（P<0.001）。Rossi E等^[21]报道21例食管腺癌中8例（38%）Her-2过表达，且与Barrett 食管恶化呈正相关。Rossi E等^[22]认为EAC的Her-2蛋白表达与基因扩增呈正相关，在Barrett食管阶段无Her-2过表达，异性增生及食管腺癌Her-2过表达率超过50%，Her-2过表达似可作为Barrett食管向食管腺癌进展的分子标志。

1.3  食管癌组织Her-3、Her-4的表达

Her-3定位于染色体12q13上，其酪氨酸激酶活性较EGFR和Her-2大为减低，直接参与跨膜信号转导作用可能不大，目前认为其重要性在于通过调节EGFR和Her-2的信号转导通路而影响基因表达。Friess H等^[23]报道食管癌组织中Her-3过表达率高达64%。Qichun Wei等^[11]报道39例ESCC中有19例（49%）发现her-3表达，其中3例（8%）属于过表达；6例EAC中4例表达her-3，2例属于过表达，总过表达率11.1%。国内葛棣等^[24]对54例食管鳞癌组织中her-3的表达进行研究，其中5例（9.3%）不表达，16例（29.6%）弱阳性表达，22例（40.7%）阳性表达，11例（20.4%）强阳性表达，总的阳性表达率为61.1%。癌旁正常组织阴性表达48例，弱阳性表达6例。提示，Her-3过表达与食管癌分化程度及局部淋巴结的转移有相关关系，与年龄，性别，肿瘤的大小，部位和浸润深度之间的关系不大。

食管癌组织Her-4表达研究文献罕见。Shuangta xu等^[25]报道正常食管上皮组织不表达Her-4，而在肿瘤细胞的细胞膜，细胞质以及细胞核均有不同程度的Her-4染色。61例ESCC有51例（84%）细胞膜或（和）细胞质表达Her-4，51例中有37例(61%)核内表达为阳性，另外10例则核内核外均不表达。Her-4的核外表达与Her-2及Her-3的表达呈正相关，核内表达则没有此相关关系。核外表达阳性的病人较核外不表达的预后好，而核内表达阳性的则与其病理分期的增高以及短的生存期相关。该研究提示：Her-4表达的解剖学部位不同，其对肿瘤进展的作用亦不同。若Her-4表达定位在核外则其抑制肿瘤的进展，若为核内则促进肿瘤进展。

2. 相关临床意义的探索

2.1  与转移的关系

EGFR高表达引起细胞分化异常，致细胞间粘附力下降，表现为e-cadherin表达缺失，肿瘤易发生淋巴道转移及远处转移^[26]，因而考虑EGFR家族过表达与食管癌转移有关。国内李洪胜等^[27]观察42例食管鳞癌患者发现，局部淋巴结转移者的EGFR阳性率（56.52%）高于无局部淋巴结转移者（26.32%）（P﹤0.05）；远处转移者EGFR阳性率（47.62%）高于无远处转移者（27.08%）（P﹤0.05）。L Gibault等^[28]认为EGFR过表达与食管癌血管侵袭呈正相关(P= 0.023)，与高局部复发率(P=0.006)相一致，且血管侵袭病人大都显示EGFR免疫染色阳性。Kuwabara等^[14]认为her-2基因扩增与ESCC的预后明显相关，尽管her-2蛋白表达与其基因扩增之间有显著的一致性。ESCC过表达Her-3也与食管癌淋巴道转移存在一定的关联 ^[24]。

2.2              与放化疗关系

EGFR家族各成员食管癌组织中表达状况能否作为化放疗的预测因子，目前尚不明确。Masahiro 等^[29]用5-Fu、顺铂同期联合放疗（常规分割，总量60Gy）治疗62例ESCC，内镜评估放化疗反应。在21例表达EGFR的病例中，13例(13/21，62%)CR，相比之下，未表达EGFR的41例患者中仅14例(14/41,34%) CR，差异具统计学意义(P = 0.037)，多因素回归分析也显示只有EGFR对放化疗敏感性具预测作用。另外一些研究结果则不支持EGFR表达状况作为ESCC放化疗敏感性预测因子的证据，而认为Ki67过表达可能对放化疗敏感有预测作用^{[30] [31]}。Akamatsu M等^[13] 则认为her-2过表达似与食管癌放化疗抵抗有关(p=0.02)。

2.3              与预后的关系

争议尚存在，目前倾向认为EGFR家族过表达可做为食管癌预后因子。尽管多数研究者认为EGFR过表达食管癌多提示较短生存期等预后不良特征^{[16] [32] [33]}，但是，也有人认为EGFR过表达与食管癌患者生存期无关^{[29] [34]}，因而，至少还不能成为食管癌的独立预后因子。

Her-2过表达与抑制凋亡、促增殖、增强肿瘤转移潜能相关联，会通过诱导血管内皮生长因子的表达，促肿瘤血管形成^[35]，Her-2基因扩增有望独立做为ESCC的预后不良提示因子^[14]。但是，同样也有人认为Her-2的过表达与食管癌的临床及病理特征无关^[36]。

结语

EGFR家族在食管鳞腺癌组织中均稳定表达。EGFR的ESCC及EAC过度表达似与不良预后呈正性关联，也与食管上皮组织恶性程度正性关联，并与其基因扩增率一致；Her-2的ESCC 和EAC过表达率均在30%以内，是潜在的化疗敏感预测因子，蛋白过表达与基因扩增明确一致，而Her-2基因扩增与差预后相关联；初步研究认为食管癌组织Her-3过表达率约60%，可能与癌细胞分化及局部淋巴结转移相关，而Her-4过表达则可能与肿瘤病理分期、淋巴结转移及生存相关。

参考文献【略】（2009年初收笔）