中医药在抗肾纤维化中防治机制的研究进展

                              禅一

关键词:中医药;肾纤维化;防治机制;研究进展

肾维化（包括肾小球硬化和肾间质纤维化）是指肾脏在各种致病因子如炎症、损伤等作用下的病理修复反应,以细胞外基质(ECM)成分在肾脏过度增生与沉积为特征^[1-2]，是决定多种肾脏疾病发展和预后的重要因素。目前国内对肾纤维化机制的研究主要集中在细胞因子、间质细胞和细胞间质对肾纤维化的作用等方面，并确立了多种抗肾纤维化的方法,如抗转化生长因子β（TGF-β）抗体、干扰素、激素、ACEI、血管紧张素II及其受体拮抗剂等。近年来,广大研究者发现中药(包括单味中药和复方中药)可通过抑制成纤维细胞增殖和促使其凋亡等发挥对肾纤维化的防治作用,从而延缓肾脏疾病的进展。这将为中医药在防治肾纤维化方面开辟广阔的前景。现将有关研究综述如下。

1. 单味中药及其有效成分提取物的实验研究

1.1  红花  赵玉庸^[3]等发现红花能抑制TGF-β1、TGF-β1mRNA的表达及c- fos基因表达。认为红花不仅改善血液循环,还能减轻肾小管间质纤维化,减缓慢性肾功能衰竭的进展。

1.2  姜黄素  宁勇^[4]等在实验中发现姜黄素对早期DN有保护作用,具有防治肾纤维化的作用,其作用机制可能与姜黄素抑制结缔组织生长因子（CTGF）在肾组织的过度表达有关。

1.3  黄芪  杨红霞^[5]等认为黄芪注射液对2型 DM大鼠肾组织有保护作用。同时发现黄芪可减少TGF-β1的表达外，还可下调 Smad7蛋白的表达。表明黄芪对能抑制 TGF-β1的表达，使 TGF-β1诱导的内源性Smad7产生减少，从而发挥抗纤维化作用。于芹超^[6]等发现黄芪甲甙能减轻IRI所引起的大鼠肾脏的远期损害。其作用机制可能与下调肾组织中TGF-β1的蛋白质含量及其mRNA的过度表达有关。 陈清江^[7]等认为黄芪可以通过抑制成纤维细胞增殖和TGF-β1的分泌,延缓肾间质纤维化进展。

1.4  冬虫夏草 翁孝刚^[8]等研究显示百令胶囊显著改善糖尿病大鼠肾脏结构，防止系膜区扩大和基底膜增厚，具有显著地抗肾小球纤维化的作用。冬虫夏草防治糖尿病肾病的作用机制，可能与改善肾脏血流动力学、抗肾脏组织非酶糖基化、调节脂代谢、抑制细胞外基质增生、保护肾小管结构与功能等均有关系。刘丽秋^[9]等认为冬虫夏草减少5/6肾切除大鼠肾脏TIMP-1,2mRNA的表达是其减轻肾小球硬化ECM积聚的又一重要机制。

1.5  绞股蓝   张永 ^[10]等研究证实绞股蓝总皂甙具有抗UUO大鼠肾纤维化的作用。早期使用GPs,可及时促进Smad7合成与释放,抑制TGF-β1和CTGF生成,使刺激肾纤维化形成的细胞因子逐级放大效应被抑制,阻止肾间质损伤的进一步发生,以减轻肾纤维化程度。                        

1.6苦参  付平^[11]等研究发现苦参碱可以降低肾小管间质CTGF和a-SMA的表达水平,延缓肾小管间质纤维化的进程。

1.7人参 柯兴昌^[12]等研究发现Ｂａｘ在梗阻肾小管上皮细胞凋亡、TGF-β1在间质纤维化和肾小球硬化中可能起着重要的作用。人身皂甙Rｇ1可能有抑制梗阻肾小管上皮细胞凋亡、促进上皮细胞增殖、抑制间质纤维化和肾小球硬化的作用。

1.8三七 张毅 ^[13]等在体外实验中发现：三七总皂甙可在一定程度上降低尿毒血清诱导的HK –2细胞、TGF-β1、CTGF基因表达和蛋白分泌量,减少细胞外基质聚集,从而通过双环节抑制致纤维化细胞因子,延缓人肾小管间质纤维化的进展.

2. 中药复方的实验研究

2.1 复方丹参合剂  张东亮^[14]等在实验中发现复方丹参合剂具有与福辛普利相当的降低腺嘌呤肾间质纤维化大鼠尿蛋白排泄量以及保护和改善肾功能的作用,同时具有与ＡＣＥＩ类药物相似的抗肾纤维化的作用机理,即通过下调致纤维化因子ＴＧＦ-β1的表达,抑制细胞外基质的生成,进而产生抗肾间质纤维化的作用。　

2.2 肝肾宝  赵宗江^[15]等以肝肾宝治疗5/6肾切除大鼠，发现肝肾宝下调肾组织纤维粘连蛋白(FN)、层粘蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（ColⅣ）蛋白及其基因表达,是防治肾纤维化作用机制之一。

2.3 肾络通  丁跃玲^[16]等观察中药肾络通对单侧肾切除加重复阿霉素注射所诱导的肾小管间质纤维化大鼠增殖细胞核抗原(PCNA)和转化生长因子 β1(TGF-β1)的影响中发现：肾功能及肾组织病理变化明显改善,PCNA和TGF-β1蛋白表达明显减少,提示肾络通的作用机制之一,可能是抑制细胞增殖,减少TGF-β1表达,进而减轻肾间质纤维化,延缓慢性肾功能衰竭的进展。陈志强^[17]等实验结果表明肾络通能减少基质金属蛋白酶抑制剂-1（ TIMP- 1mRNA）及其蛋白质的分泌,纠正基质金属蛋白酶（MMP- 1）/ TIMP- 1的失衡,这可能是肾络通能够减少ECM沉积,延缓肾间质纤维化的一条重要途径。

 2.4 复方鳖甲软肝片  邵悦 ^[18]等认为复方鳖甲软肝片抑制5/6ＮＴ大鼠肾组织ＦＮ的表达, 抑制了ECM生成或积聚的始动因素,可能是该方减缓肾小球硬化和肾纤维化发展的作用机制之一。谷海瑛  等^[19][20]认为复方鳖甲软肝片防治肾纤维化的机制之一是通过对核转录因子(NF)-κB的抑制作用、对肾组织MMP-9/ TIM-1 平衡的调节,进而减少炎症性细胞因子和趋化因子的产生,成纤维细胞的增生分化,ECM合成及沉积减少而产生保护肾脏作用。赵宗江^[21]等通过实验观察到复方鳖甲软肝片明显减轻腺嘌呤性慢性肾脏病理损害,减少腺嘌呤代谢产物结晶的沉积,减轻肾小球中炎细胞浸润,减轻肾小管扩张,减少了肾小管上皮细胞凋亡、坏死, 从而延缓慢性肾间质纤维化的病程进展。

2.5 复方积雪草 王军^[22]等发现复方积雪草可下调血小板源生长因子（PDGF）-а、PDGF-β、PDGF受体、血管表皮生长因子（VEGF）、 白介素（IL）-9、 IL-7 R2 、巨噬细胞动抑制蛋白(MIP)、癌基因c-myc、Jun等细胞因子mRNA的表达，上调粒单集落刺激因子( GM-CSF)的表达，认为复方积雪草具有抗肾纤维化作用，其作用效应可能是通过对多种细胞因子mRNA共同调控的结果。

2.6  肾华片  李建军^[23]等研究发现肾华片可以降低5/6肾切除大鼠的血清肌酐及24 h尿蛋白总量，减少肾小球及肾间质的巨噬细胞移行抑制因子（MIF）表达和炎细胞数量，减轻肾小球硬化及肾间质纤维化程度。抑制MIF高表达，可能是中药治疗肾脏病的机制之一。

2.7  抗纤灵冲剂  何立群^[24]等研究结果表明,抗纤灵冲剂通过抑制肾组织肿瘤坏死因子（TNF）-α、PDGF的mR NA表达、降低血清TNF-α,减少TNF-α、PDGF对肾组织细胞的增生作用,从而减轻了肾小球和间质ECM的沉积,改善了肾脏纤维化,延缓了肾功能的恶化。

2.8  延肾胶囊  袁发焕^[25]等发现延肾胶囊能显著降低血尿素氮（BUN）、（肌酐）SCr,抑制残肾纤维化,延缓慢性肾衰的进展,呈剂量依赖性，延肾胶囊促进增生的系膜细胞凋亡可能是其抑制残肾纤维化、保护残肾功能的重要机制之一。郭丽萍^[26]等认为延肾胶囊可能通过促进肾组织蛋白酶B（ＣＢ）表达增加,降解Ⅳ型胶原等细胞外基质而抑制5/6肾切除大鼠残肾组织纤维化。

3. 结语

纤维化形成是一个缓慢的动态过程,涉及到细胞、细胞外基质、细胞因子、血管活性物质等多种因素、多个环节间相互作用和相互调节的复杂过程。从资料看,目前中药抗肾纤维化的实验研究备受重视,已对红花、黄芪、三七、绞股兰等单味中药及其提取物有较深入的实验研究,且对一些经验复方也进行了实验研究,有的动物实验研究已深入到细胞生物学、蛋白表达水平,但尚缺乏深入系统的研究,如作用机制、中药复方的有效成分、药作用机制、中药复方的有效成分、药理、药效的研究仍较少。而在中药抗肾纤维化的临床研究方面,资料极少尤其缺乏多中心、随机的临床研究报道。这主要是由于没有统一的临床检验指标作为观察标准。越来越多的基础研究证实细胞因子与肾纤维化发生密切相关。众多的研究表明： TGF-β1作为体内ECM平衡的调节器,是肾脏ECM沉积、肾纤维化进展的重要调节因子 ^[7]。透明质酸（HA）、层粘蛋白（LN）是反映肝纤维化趋势的可靠指标^[9-10]。由于不同器官纤维化总的发病机制是相似的^[18], 故联合检测 HA、LN、TGF-β1同样也能够反映肾纤维化的病变，为中药防治肾纤维化的作用提供科学依据。同时对HA、LN、TGF-β1在肾纤维化非创伤性检查中的临床意义进行初步探讨，为肾纤维化临床诊断与疗效判断的无创伤性检测手段提供了新的方法和思路。笔者认为,若能在中医理论的基础上,借助现代医学的研究成果,立足于探索显效、无毒副作用的基础方药,并做深入系统的研究,探明中药防治肾纤维化的作用机制和作用环节,研制出适合临床长期使用的新剂型,为临床提供治疗效果肯定的药物,应是今后研究的重点。                                                                      

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